Yeni İlaçlarla Hepatit C Tedavisi 2016

hepatit

Yeni İlaçlarla Hepatit C Tedavisi 1

Paritaprevir-ritonavir, Ombitasvir ve Dasabuvir (PrOD) ile Genotip 1 Kronik C Hepatiti Tedavisi: Memorial Şişli Hastanesi Deneyimi

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu

GİRİŞ ve GENEL BİLGİLER

Hepatit C tedavisinde son 5 yıldır başdöndürücü hızda yaşanan gelişmeleri Scott L.Friedman “There are decades nothing happens; and there are weeks where decades happen” şeklinde Vladimir İlyich Lenin’den  yaptığı bu çarpıcı alıntı ile anlatmaya çalışıyor (1).  Evet son 5 yılda dekatlara sığmayacak bir gelişme sağlanarak kronik C hepatiti tedavisinde  %100’e varan oranlarda başarıya ulaşıldı. Bu bir kronik viral infeksiyon olan HCV tedavisinde devrim niteliğinde  gelişmedir (2). Üstelik bu başarı kullanımı son derece kolay, emniyetli ve oral yolla alınabilen ilaçlarla gerçekleştirilmiştir.  Artık modern tıp tarihinde bir kronik infeksiyon hastalığının ilk defa tedavi ile eredike edilebileceğinden  söz edilmektedir (3). Bu kronik infeksiyon hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonudur.

2014 yılının Aralık ayında ABD’de, 2015 Ocak ayında Avrupa Birliği üyesi ülkelerde ve Mart ayında da Türkiye’de ruhsatlanan Sofosbuvir/Ledipasvir kombine tek tablet ürünü (Harvoni tb, Gilead) ile Paritaprevir-ritonavir/Ombitasvir/Dasabuvir (PrOD) çok tabletli kombinasyonu (Viekirax/ Exviera, Abbvie)  geniş kitlelerin kullanımına sunulan (ya da çok pahalı olmaları ve sosyal güvenlik sistemlerinin diretmesi yüzünden zengin ülkeler dışında sunulamayan) ilk interferonsuz (IFN’suz ya da “IFN-free”) oral yolla alınan HCV tedavisi ilaçlarıdır.  Süreç içinde Japonya’da Daclatasvir/ Asunaprevir kombine tedavisi, Avrupa Birliği üyesi ülkelerde Daclatasvir’li oral tedavi rejimleri, Amerika’da Temmuz 2015’de onaylanan genotip 3 HCV için Daclatasvir/Sofosbuvir tedavisi ve diğerleri gelecekte çok daha fazla sayıda direk antiviral etkili ajanların (DAA) HCV tedavisinde kullanılacağını göstermektedir. Amaç daha etkili (hedef %100 başarı, yani kür), daha kısa süreli ve daha ekonomik-ulaşılabilir ilaçlarla bütün HCV pozitif kişileri tedavi etmektir.

Konumuz genotip 1 ve 4  HCV tedavisinde etkili olan Viekirax (PrO) ve Exviera (D) kombine tedavisi  olup bununla ilgili deneyimlerimizi sizlerle paylaşmaktır.  Genotip 1 dünyada en yaygın HCV infeksiyonu tipidir. Ülkemizde hepatit C hastalarının büyük çoğunluğunda (>%90, hatta >%95) genotip 1 HCV infeksiyonu vardır, bunlarında >%90’ında alt grup genotip 1b’dir (4,5). Toplam 12 haftalık PrOD tedavisinin, 6 büyük faz 3 çalışması ile değişik HCV hasta gruplarında %90’ın (çoğu kez >%95) üzerinde kalıcı viral cevap sağladığının gösterilmesinden sonra, özellikle genotip 1b hastalarda en etkili, IFN’siz, tamamen oral yolla HCV tedavisi araçlarından birisi haline gelmiştir. Yan etki profili iyi olup emniyetlidir ve ilaç kesilmesini gerektirecek ciddi yan etkiler son derece nadirdir. Bazı hasta gruplarında (özellikle genotip 1a hastalarda) ribavirin ile kullanılması sonucu başta anemi olmak üzere ribavirine bağlı bazı ilave etkiler (deri döküntüleri, kaşıntı veya öksürük) söz konusu olabilir.  Bundan sonraki kısımda genotip 1 kronik C hepatiti vakaları sunulacak, her vakanın tedavisi ile ilgili literatür bilgileri sizinle paylaşılacaktır.

HASTALAR ve DEĞELENDİRMELER

İlk hastamız: Evet, ilerlemiş fibrozisi olan ve siroza giden bir genotip 1b kronik C hepatiti hastası ile başlayalım. İnterferonlu tedavilere yan etkileri sebebi ile karşı, bu sebeple kendisine 2014 yılında önerilen ve o zaman ülkemizdeki ruhsatlı ilaçlarla yapılacak en iyi  tedavi seçeneği (%90’ın üzerinde kalıcı viral cevap sağlayacak 12 haftalık “PegIFN+RBV+Sofosbuvir tedavisi) önerisini reddeden bir hasta ile karşı karşıyayız(Tablo-1).

            Bu hasta bütün uluslararası ve ulusal kılavuzlara göre bekletilmeden tedavi edilmelidir. Mayıs 2015 itibarı ile ülkemizde PrOD (Paritaprevir-ritonavir/Ombitasvir/Dasabuvir) tam oral DAA kombine tedavisi ruhsatlıdır ve eczanelerden temin edilebilmektedir. Bu konuda literatüre baktığımız zaman, başta faz 3 çalışmaları  (PEARL 3 ve PEARL 4) olmak üzere, kaynaklar bu hastamızda 12 hafta PrOD tedavisinin Gt 1b hastada %99 ve %99.5 (+ ribavirin ile) oranında KVC12 sağladığını göstermektedir, Şekil 1 (6, 7). Buna göre presirotik Gt 1 naif kronik C hepatiti hastalarında PrOD tedavisi son derece yüksek oranda etkilidir ve tedaviye RBV eklenmesi gereksizdir.

Vaka 1: 50 yaşında, kadın hasta

10 yıl önce jinekolojik ameliyat öcesi HCV (+)

PegIFN + RBV tedavisi önerilmiş, hasta istememiş.

Şubat 2014 İstanbul

HCV RNA (+), genotip 1b , ALT/AST 65/59 U/L, INR 1.1

Hemogram normal. Karaciğer iğne biyopsisi: Ishak’a göre F4/6 , HAI 8/18, 

%30 makroveziküler steatoz

Hastaya 12 hafta PegIFN+RBV+SOF tedavisi önerilmiş…

Hasta IFN içeren tedavi istemiyor. 

Mayıs 2015-Memorial Şişli Hastanesi

HBV seronegatif, anti-HAV IgG pozitif, anti-HIV negatif.

HCV RNA PCR 526.825 IU/ml, Gt 1b, IL28B T/T. ALT/AST 71/67 U/L.

Fibroscan/CAP: Metavir F3 (11.8 kPa), Yağlanma hafif-orta (241dB/m)

TANI: Konik C Hepatiti (İleri fibroz, hafif-orta derecede makroveziküler yağlanma), 

Genotip 1b, IL28 B genotipi T/T, Naif hasta…

PegIFN: “pegylated” interferon, RBV: Ribavirin, F:Fibrozis, HAI: Histolojik Aktivite İndeksi,   SOF: Sofosbuvir, Gt:Genotip, CAP: “Controlled Attenuation Parameter”, kPa: kiloPascal 

Tablo-1a: Naif, ileri fibrozisli-nonsirotik kronik C hepatiti hastasınıda PrOD tedavisi (Vaka 1)

 Dasabuvir olmaksızın Paritepravir-ritonavir/Ombitasvir (Viekirax tb 2x1) kombine tedavisi ile Japonya’da yapılan faz 3 çalışmada sirotik olmayan hastalarda %95  KVC12 bildirilmiştir (8).  Aynı çalışmada kompanse sirozlu hasta grubunda ise %98 KVC12 sağlanmıştır. Aslında ülkemizde de Dasabuvir’siz tedavi açısından gerekli değerlendirmeler yapılmalıdır. Bu hem maliyet etkinlik hem de kullanım kolaylığı açısından (günde 4 tb yerine 2 tablet alınması) önemli bir konudur.

            Tablo1a ve 1b’de görüldüğü üzere hastada Viekirax/Exviera kombine tedavisi ile 8.günde HCV RNA negatif ancak saptanabilir (“detectable”) iken,  15.günde ise negatif ve saptanamaz (“undetectable”) olmuştur. Buna paralel olarak ALT ve AST süratle normalleşmiştir. Toplam 12 haftalık tedavisi biten hastanın, tedavi sonrası 4. haftada HCV RNA’sı negatiftir, kalıcı viral cevap (KVC) açısından 12. hafta HCV RNA sonucu baklenmektedir.

İkinci hastamız: Hipersplanizm (splenomegali ve periferik kanın şekilli elemanlarında azalma; trombositopeni, lökopeni ve hafif anemi) ve gastroskopide özofagus distalinde saptanan 1. derecede varisleri ile klinik olarak yerleşmiş bir portal hipertansiyona sahip HCV’ye bağlı kompanse siroz vakası (Tablo 2a ve 2b). HCV’ye bağlı kompanse sirozlu hastalar öncelikle tedavi edilmesi gerekenler listesinin başında yer alır (9, 10).  PrOD kombine tedavisi dekompanse sirozlu hastalarda kontrendikedir (11). Şimdi daha önceki PegIFN+RBV tedavisine yanıtsız (“partial responder”), kompanse sirozlu bir hastamızın tıbbi hikayesini ve tedavisini ele alalım ve literatür bilgileri ile değerlendirelim.

            Genotip 1 HCV’ye bağlı naif veya daha önce tedavi almış kompanse siroz hastalarında 12 ve 24 hafta PrOD+RBV tedavisinin etkinliğinin araştırıldığı toplam 380 vaka içeren faz 3 çalışmanın (“TURQUOISE II Clinical Trial”) sonuçları; 12 hafta tedavi grubunda %92, 24 hafta tedavi grubunda %96 oranında KVC12 sağlandığını göstermektedir (12).   Bu 12 ve 24 haftalık tedavilerle sağlanan KVC12 oranları sırasıyla genotip 1a  hastalarda %89 ve %94, genotip 1b hastalarda ise %99 ve %100’dür. Yani genotip 1b hastalarda önceki tedaviye cevap şeklinden bağımsız olarak 12 haftalık PrOD+RBV tedavisi 24 hafta tedavi kadar etkilidir ve yeterlidir.

kesilmiş ve 2 ünite eritrosit süspansiyonu ile semptomatik düzelme sağlandıktan sonra, tedavi

RBV’siz olarak 12 haftaya tamamlanmıştır.  Tabloda görüldüğü gibi, hastada tekrar anemi sorunu olmamış ve HCV RNA 4. haftada negatif (“undetectable”) bulunmuş ve KVC12 sağlanmıştır.   

 

Bu hastanın tedavisi sürdürülürken, kompanse sirozlu 60 genotip 1b hastasında RBV’siz 12 hafta PrOD tedavisinin %100 etkili olduğunun yayınlanması, bizi RBV’siz tedaviye devam etme konusunda cesaretlendirmiş ve sonunda hastada KVC12 sağlanmıştır (13) Şekil 2.  Genotip 1a HCV ve sirozlu hastalarda ise bu konuda yeni bilgiler oluşuncaya kadar RBV içeren tedavilere devam edilmelidir. Önceki tedaviye cevapsız (“null responders”) genotip 1a sirozlu hastalarda 24 hafta tedavi daha uygundur (14).

Üçüncü hastamız: Daha önceki PegIFN+RBV tedavisine primer yanıtsız (“null responder”), genotip 1b, sirozlu ve IL28B genotipi TT olan erkek hastalar tedavisi en zor hasta tiplerinden birisini oluşturur. DAA ilaçlarla tedavi bu durumu değiştirmiştir. Tablo 3a ve 3b’de sunulan vaka  buna iyi bir örnektir. Bu hastada Viekirax/Exviera ve ribavirin (1000mg/gün-hasta 74kg idi) ile kombine tedavi başlandı. Hasta tedaviyi çok iyi tolere etti. Ribavirinle ilgili kayda değer bir yan etki olmadı. 

Sirotik ve tedavi deneyimli hastalarda PrOD tedavisini ele alan gerek Turquoise 2, gerekse Turquoise 3 çalışmaları, bu hastalarda kompanse siroz olmak koşulu ile tedavi yanıtının çok yüksek oranlarda olduğunu göstermektedir (12, 13). Diğer taraftan Dasabuvir içermeyen sadece PrO (Paritaprevir-ritonavir/Ombitasvir) kombine tedavisi ile genotip 1b naif veya tedavi deneyimli sirozlu hastalarda sağlanan KVC12 oranları Japonya’da yapılan araştırmada %91-%98 iken,  Avrupa ve Amerika’dan bir çok merkezin katıldığı uluslar arası çalışmada ise %90-100 olarak bildirilmiştir (8, 15). Özel olarak önceki tedaviye primer cevapsız (“null responder”) ve sirozlu hastaları ele alırsak; KVC 12 oranları her iki çalışmada da %90 civarındadır (8, 15).

 

Dördüncü hastamız: Bu hastamız genç bir erkek. Genotip 1b HCV’ye bağlı görece hafif (Fibrozis skoru Metavir 1-2) karaciğer hastalığı var. Daha önce bir kez pegIFN+RBV tedavisi görmüş, nüks etmiş (“relapser”). Ardından 2013 yılında PegIFN+RBV+BOC (Boceprevir) tedavisi almış, cevapsız kalmış. Hastanın tedaviye uyumu ve BOC kullanımı ile ilgili bilgiler çok berrak değil. Aslında yapılan çalışmalar ve bunlara dayanan kılavuzlarda birinci jenerasyon proteaz inhibitörleri (Pİ)  ile (Boceprevir ve Telaprevir) üçlü tedavinin yetersizliği hallerinde bir NS5B polimeraz inhibitörü ile NS5A inhibitörü veya ikinci kuşan Pİ ile NS5A inhibitörünün kombinasyonu (Ribavirinli tedaviler 12 hafta, ribavirinsiz tedaviler ise 24 hafta olmalıdır) önerilen tedavidir (16, 17). Birinci kuşak Pİ ile tedavide ortaya çıkan dirençli suşların kısa ömürlü olması sonraki tedaviler için oluşturduğu riski azaltır. Bu hasta HCV pozitif yaşamak istemediği ve bir an önce tedavi olmak istediği ve önceki üçlü tedaviden sonra 2 yıl geçmiş olduğu için mevcut IFN’suz tam oral tedavi kararı verildi.  Genotip 1b, nonsirotik, genç hasta olması bu kararı kolaylaştıran faktörlerdi. 

Memorial Şişli Hastanesi Gastroenteroloji-Hepatoloji bölümü olarak Nisan-Ekim 2015 döneminde genotip 1b kronik C hepatitli toplam 22 hastaya PrOD tedavisi uygulamaya karar verdik. Toplam 3 hasta maddi nedenlerle tedaviye başlayamadı. Bir hastanın bilgilerine ulaşmakta sorun yaşanmaktadır. Kalan 18 hastanın genel özellikleri aşağıda Tablo-5 te verilmiştir. Hastaların hemen tamamında 4. haftada HCV RNA PCR negatif olmuş, eş zamanlı olarak ALT/AST değerleri tam normalleşmiştir. Yan etki sebebiyle sadece bir hastada ribavirin kesilmiş, PrOD ile ilgi ciddi yan etki gözlenmemiştir. Bu küçük serinin sonuçları literatüre uygun şekilde PrOD tedavisinin naif ve tedavi deneyimli, sirotik (kompanse) veya sirotik olmayan genotip 1b kronik C hepatiti hasta grubunda son derece etkili ve emniyetli olduğunu göstermektedir.