KRONİK VİRAL HEPATİTLERE GENEL BAKIŞ:ÜLKEMİZDEKİ SORUNLAR VE ÇÖZÜM ÖNERİLERİ

hepatit

 KRONİK VİRAL HEPATİTLERE GENEL BAKIŞ:

         ÜLKEMİZDEKİ SORUNLAR VE ÇÖZÜM ÖNERİLERİ

                                     

         Yılmaz Çakaloğlu

 

 

1.  Kronik Viral Hepatit Sorunu-Epidemiyolojik Bilgiler

Dünya nüfusunun üçte biri, yani 2 milyardan çok insan HBV ile infekte olmuştur. Buna karşılık HBsAg pozitif olan, yani kronik hepatit B infeksiyonu olan kişi sayısı 350 milyon civarındadır. Kronik HDV (Delta) infeksiyonlu sayısı giderek azalmakla beraber, son yıllarda kararlı bir seyirle 15 milyon olarak bildirilmektedir (1, 2). Yaklaşık 160-180 milyon kişi ise kronik C hepatitlidir (1, 3, 4). Buna göre dünya nüfusunun yaklaşık %10’u (550-600 milyon kişi) kronik viral hepatit (inaktif HBV infeksiyonlular dahil) kaynağı olarak varlığını sürdürmektedir. Dünyadaki siroz vakalarının %60’ından, HSK hastalarının ise %80’inden HBV ve HCV sorumludur ve bu hastalıklardan her yıl bir milyonun üzerinde kişi ölmektedir (1, 5, 6).

Küresel ölçekte hastalıklara bağlı mortalite analizlerinin yapıldığı çalışmada; karaciğer sirozuna ve HSK’ya bağlı yıllık ölüm sayılarının sırasıyla 1990 ve 2010 yıllarında 778.000-1.030.000 ve 463.000-752.000 olduğu belirtilmiştir (Tablo-1). Yıllık yeni HSK vakası sayısı 750 bin civarındadır (6, 7). Az gelişmiş veya gelişmekte olan ülkelerde HBV (+HDV) ve gelişmiş ülkelerde ise HCV’ye bağlı dekompanse siroz ve HSK karaciğer naklinin dünya genelinde en sık sebebidir (7, 8). Bu epidemiyolojik veriler sebebiyle DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü- WHO: World Health Organization) viral hepatiti, sıtma, tüberküloz ve HIV-AIDS’ten sonra 4. sırada global bir halk sağlığı sorunu (“Global Public Health Problem”) olarak belirlemiştir (9).  Mısır ve bazı Afrika ülkeleri HCV sıklığının HBV’yi aştığı olağan dışı epidemiyolojik verilere sahip özellikteki bir coğrafi bölgeyi teşkil eder.

 

 

 

Tablo-1 Karaciğer Sirozu ve Hepatoselüler Karsinomaya bağlı

              global – bütün yaş  gruplarını içeren yıllık ölüm sayıları (5)*

                       

                                                           1990 yılı              2010 yılı

Karaciğer sirozu (toplam)               777.800                      1.030.800

HBV’ye bağlı siroz                            241.700                         312.400

HCV’ye bağlı siroz                            211.900                         287.400

Alkole bağlı siroz                               206.100                         282.800

Diğer sirozlar                                     118.200                         148.200

 

Karaciğer kanseri (toplam)             463.000                         752.100

HBV’ye bağlı HSK                           210.200                         341.400

HCV’ye bağlı HSK                           113.000                         195.700

Alkolik siroz-HSK                               93.400                         149.000

Diğer HSK’lar                                                 46.500                           66.000       

 

*Siroza ve HSK’ya bağlı ölümlerde viral etiyoloji (HBV+HCV)  sırasıyla 1990’da %58 ve %70, 2010 yılında %58 ve %72’dir. Alkolik vakaların bir kısmından viral etiyoloji sorumludur. 

 

 

            2. Kronik Viral Hepatitin Doğal Seyri ve Prognoz:

2.1 Kronik HBV İnfeksiyonunda doğal seyir

Akut hepatit B’nin kronikleşme riski immun sistemi normal bir erişkinde <%1 iken, HBeAg pozitif annelerin yenidoğanlarında %90, çocukluk çağlarında ise %20-30 civarındadır (3, 10, 11). Bu durum yenidoğanlar ve çocuklardaki olgunlaşmamış immun yapı ve plasenta aracılığı ile fetüse geçen HBeAg’nin oluşturduğu immun tolerans ile açıklanır (12-14). HBeAg pozitifliği hemen daima yüksek viremi (HBV DNA düzeyi, immun tolerans döneminde >108 IU/ml, kronik hepatitlilerde >2x105 IU/ml) ile birliktedir. Bu durum bulaş ve kronikleşme riskini arttırır. Akut HBV infeksiyonunun kronikleşmesi için hemen daima “wild” tip yani HBeAg pozitif bir suş olması gerekir (11). HBeAg negatif, “precore mutant” suş HBV infeksiyonu kronikleşemez. Kendini sınırlayan bir akut seyirle sonlanır. Ancak HBeAg negatif, anti-HBe pozitif kişilerin kanında değişik oranlarda hem HBeAg pozitif (“wild”) hem de HBeAg negatif (“mutant”) tipte HBV suşları bulunduğundan, bulaşan kişide HBeAg pozitif suş hakim olabilir ve kronik infeksiyon gelişebilir. Woodchuck HBV infeksiyonu modeli deneysel çalışmalarında konağın yaşı ve HBV suşunun “wild” veya “mutant” tip olmasının kronikleşmedeki rolünün gösterilmesi ve buna uyumlu klinik veriler, “mutant” infeksiyonun çok sık olduğu Akdeniz ülkelerindeki epidemiyolojik bilgileri de açıklar (11, 15, 16). Erişkinlerde kronikleşme riskinin çok düşük olması, diğer etmenlere ek olarak HBV suşunun sıklıkla HBeAg negatif, mutant tip hakim özellikte olmasına bağlanır (11).    

 

2.1.1    HBV İnfeksiyonunun Farklı Evreleri;

Perinatal bulaşan ve yenidoğanda kronikleşen bir HBV infeksiyonunun klasik olarak 4 evresi vardır (Tablo-2). Bazı kaynaklar HBsAg kaybının (negatifleşme) olduğu tam iyileşme halini 5. dönem olarak değerlendirirler (3). Bu dönemde karaciğerde saptanabilen HBV DNA ile karakterli düşük düzeyde bir replikatif HBV aktivitesi olabilir (“occult HBV infection”).  Bu hastalarda özellikle kortikosteroid ve/veya rituximab içeren immunosüpresif tedavilerden sonra reaktivasyon olabilir, hastalar dikkatle izlenmelidir (17, 18). HBsAg negatif olmuş ancak siroz gelişmiş hastalarda hepatoselüler karsinoma riski azalarak da olsa devam ettiği için izlemeye devam etmek gerekir (19-21). Diğer evrelerin özellikleri Tablo-2’de verilmiştir.

 

 

Tablo-2   HBV İnfeksiyonun doğal seyir evreleri ve serolojik profilleri (22)

 

Evre                           ALT                HBeAg                        Anti-HBe        HBVDNA(IU/ml)

 İmmun tolerans          Normal                        Pozitif             Negatif            20milyon-20 milyar

İmmun klirens*                          Yüksek                       Pozitif             Negatif            200.000-2 milyar

Geç-replikatif evre**  Yüksek                       Negatif            Pozitif             2000-2 milyon

İnaktif HBV inf                      Normal                        Negatif            Pozitif             <2000

 

*HBeAg pozitif kronik B hepatiti, **HBeAg negatif kronik B hepatiti

                       

 

            İmmun tolerans evresi tipik olarak HBV ile infekte olan yenidoğanlar veya çocuklarda görülür. HBeAg pozitif, HBV DNA düzeyi yüksek ve ALT normal veya normale çok yakın değerlerdedir. Karaciğer normaldir. Yıllar veya dekatlar sonra ikinci evre olan immunklirens (immunreaktif evre) başlar. HBeAg pozitif Kronik B Hepatiti olarak isimlendirilen bu evre yüksek ALT düzeyi, HBV DNA düzeyinde görece düşüş (hala yüksektir) ve sonunda spontan veya tedaviye bağlı (bu evre tedavi başlamak için en uygun dönem olabilir) olarak HBeAg/anti-Be serokonversiyonu ile karakterlidir. Eğer HBV DNA negatif olur ve ALT düzeyi normale inerse o zaman İnaktif HBV İnfeksiyonu, bir nevi spontan remisyon tablosu oluşur. Hastaların bir kısmında ise immunklirens döneminin sonunda HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu ile birlikte HBV DNA pozitifliği devam eder ve ALT devamlı veya dalgalı yüksek kalır. HBV DNA belirgin yüksek olabilir. HBeAg negatif ( ya da anti-HBe pozitif) Kronik B Hepatiti olarak isimlendirilen bu evreden (4. evre) “precore mutant” HBV sorumludur. Genotip D HBV’de daha sık görülür. Bu sebeple genotip D baskın olan ülkemizde ve Akdeniz-Ortadoğu bölgesinde HBeAg negatif kronik B hepatiti oldukça sıktır (3, 10, 11, 22). İnaktif HBV infeksiyonlu hastalarda yıllık %0.5-1.0 oranında spontan HBsAg kaybı görülürken, yıllık %1-3 arasında HBeAg negatif kronik B hepatiti, çok daha seyrek olarak ise HBeAg (HBeAg seroreversiyonu) pozitif kronik B hepatiti gelişebilir (22-25).

            İnaktif HBV infeksiyonu ile HBeAg negatif kronik B hepatiti arasındaki ayırıcı tanı için pratik olarak en az 1 yıl boyunca 3 ayda bir ALT, AST ve 6-12 ayda bir veya ALT yükselmesi olduğu zaman HBV DNA bakılarak karar verilmelidir. Bir kere bakılan testlere göre inaktif HBV infeksiyonu tanısı konulan ve sorunun daha az ciddiyetle ele alınması sebebiyle, en az yılda bir kez olan kontrol muayenesini ihmal eden hastaların yıllar sonra siroz ve/veya karaciğer kanseri olarak karşımıza gelmesi hepimizin tanık olduğu acı bir gerçektir.

 

            2.1.2    Kronik Hepatit B’de İlerleyici Seyir: Siroza gidiş

            Kronik HBV infeksiyonlu erişkin hastalarda siroza ve/veya hepatoselüler karsinomaya (HSK) ilerleme riski oranları Tablo-3’de verilmiştir. HBeAg negatif kronik B hepatitinde, hastalığın histolojik derecesinin daha ileri olmasına bağlı olarak daha sık ve daha erken siroza ilerleme söz konusudur (22). HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik B hepatiti hastalarında siroza ilerlemenin yıllık ve 5 yıllık kümülatif oranları sırasıyla %3 - %12 ve %6 - %25 civarındadır. Aslında siroz aşamasından sonra dekompansasyon ve HSK gelişmesi riski HBeAg pozitif ve negatif gruplarda benzer oranlardadır. Asya, özellikle Çin ve Tayvan kaynaklı çalışmalarda vurgulanan HBeAg pozitifliğinin, HBeAg negatiflere göre 6 kat daha yüksek HSK riski oluşturması, HBeAg negatif grubta sadece kronik hepatitli hastaların değil, inaktif HBV infeksiyonluların da yer alması ile açıklanabilir (26). Diğer taraftan gerek Asya gerekse Avrupa kaynaklı çalışmalarda HBeAg/anti-HBe durumundan bağımsız olarak HBV DNA düzeyinin ve hastalık aktivitesinin (ALT ve/veya AST yüksekliği, ciddi histoloji) siroza ilerleme ve HSK gelişmesi için en önemli risk faktörleri olduğunun gösterilmiş olması bunun işaretidir (25-27). 

 

Tablo-3         Kronik HBV infeksiyonunda hastalık ilerlemesi; Siroz ve

                        hepatoselüler karsinoma (HSK) gelişmesi sıklığı (25)

 

                                   SİROZ (%)    SİROZ (%)    HSK (%)        HSK (%)

                                   insidensi         5yıl küm.ins.  insdensi          *5yıl küm. ins.

 

İnaktif HBV inf.         %0.1               %1                  %0.2               %1

 

HBeAg (+) KBH        %1.6-3.8         %8-17             %0.6               %2

 

HBeAg (-) KBH         %2.8-9.7         %13-38                       %1.0               %3

 

HBV’ye bağlı siroz    -                       -                      %3.7               %17

                                                                      

*Küm. İns. (kümülatif insidens)

 

 

            2.1.3 Dekompansasyon; HBV’ya bağlı siroz vakalarının %50-70’inde replikatif infeksiyon (HBV DNA pozitif, sıklıkla >2000 IU/ml) vardır ve hastalık ilerleme göstererek; ya kronik seyir sonucu uzun vadede ya da akut alevlenmeler sonucunda kısa sürelerde (kronik zeminde akut alevlenme, “acute on chronic liver failure”) dekompanse olur. Assit, sarılık, hepatik esefalopati, varis kanaması ve HSK gelişmesi dekompansasyon işaretleridir. Ortalama yılda %3-5, 5 yılda ise %15-20 oranında dekompansasyon gelişir (25, 28-30).

 

2.1.4 Karaciğer hastalığına bağlı mortalite insidensi: İnaktif HBV infeksiyonunda ve kronik hepatitlilerde %0.1-%0.3, kompanse sirozlu hastalarda %3 ve dekompanse sirozlularda %15 civarındadır. Gerek Asya, gerekse Avrupa çalışmalarında 5 yıllık toplam mortalite/karaciğer nakli gereksinimi oranları HBV’ye bağlı kompanse siroz için %15, dekompanse siroz için %75-85 civarındadır (25, 28-32). Dekompanse sirozlularda sadece assiti olanlarda sağkalım, birden fazla komplikasyonu olanlara göre çok daha iyidir. HSK gelişen kompanse veya erken dekompanse sirozlularda gerek karaciğer nakli olma şansı, gerekse sağkalım oranları daha yüksektir… Bunun sebebi HSK gelişmesinin karaciğer nakli olma kararını ve sürecini hızlandırmasıdır.   

2.2 Delta hepatitinin prognoza etkisi 

         Klinik gözlemler ve yayınların çoğu, sıklıkla süperinfeksiyon sonucu gelişen kronik D hepatitinde hastalığın daha şiddetli seyrettiği ve prognozun görece kötü olduğu şeklindedir. Gerek ortak Avrupa çalışması, gerekse İtalya ve Yunanistan verileri siroza ilerleme, HSK gelişmesi ve mortalite sıklığının hepatit D’de tek başına hepatit B’ye göre 2-3 kat daha fazla olduğunu gösterir (33-36). Devam eden HDV ve HBV  replikasyonu en önemli risk faktörüdür. HDV RNA pozitif kronik D hepatiti vakalarında siroz ve HSK insidensi sırasıyla %4 ve %3 olarak bildirilmiştir (34). Ortalama 4 yıl izlenen kronik D hepatiti ve kronik B hepatiti vaka serilerinde, karaciğerle ilgili vukuat (siroza ilerleme, dekompansasyon, HSK, karaciğer nakli ve ölüm) sırasıyla %19 ve %7 oranındadır (p=0.01). Başarılı interferon tedavisi bu seyri değiştirebilir (35). Kronik D hepatiti seyrinde HDV genotipi önemli olabilir. Avrupa, Akdeniz ve Ortadoğu bölgelerinde hakim olan genotip 1 D hepatitinin prognozu, Asya’nın bazı bölgelerinde görülen genotip 2’den daha kötüdür (36). Diğer taraftan aynı çalışmada HBV genotipleri C ve D olan hastalarda kronik D hepatiti daha ciddi seyrettiği belirtilmiştir. Özetle immunokompetan erişkinde HBV ve HDV koinfeksiyonu seyri, tek başına akut HBV infeksiyonuna benzer. Ancak bazı bölgelerde (Güney Amerika’da genotip 3 HDV baskın kısımlar) ve damar içi uyuşturucu bağımlıları gibi yoğun infeksiyöz materyale maruz kalanlarda koinfeksiyonda akut karaciğer yetersizliği (fulminan hepatit) ve/veya kronikleşme riskinin arttığı belirtilmiştir (37, 38). Son yıllarda daha geniş serilere dayanan bilgiler, aslında kronik D hepatitinde tekdüze bir seyir olmadığı, genel olarak progressif bir gidiş yanı sıra daha yavaş ilerleyen hasta gruplarının da bulunuğu şeklindedir (39-41). Bulaşma şekli (parenteral inokülasyon, süperinfeksiyon), erkek cinsiyet, ilk tanıda ciddi histoloji (ileri fibroz-siroz), HDV ve HBV genotipleri ve antiviral (interferon alfa) tedavi yapılmaması prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörlerdir (40-42). 

           

            2.3 Kronik C hepatitinin doğal seyri-prognoz

            Genel olarak kronik hepatit C hastalarının %15-20’sinde ortalama 20-30 yıl içinde siroz gelişir ve bu hastaların yarısında ölüm sebebi karaciğer hastalığıdır (4, 43,44). Hastaların çoğunda ilerleyici olmayan veya çok yavaş ilerleyen (siroza gidiş 40-50 yıl veya daha uzun sürede olur) bir seyir söz konusudur. Diğer taraftan  ise hızla ilerleyen hastalığa örnek olarak karaciğer nakli sonrası nüks HCV infeksiyonunda 5 yılda siroz gelişmesi riski %30 civarındadır (45). Başlangıçtaki fibrozis derecesi (“stage” veya evre) ve fibrozisin ilerleme hızı siroz için en önemli risk faktörüdür. Siroz gelişen hastalarda 5 yılda dekompanse olma ihtimali %20  (yılda %3-6 ), dekompansasyon sonrası yıllık mortalite riski ise %15-20 arasındadır  (43,44, 46).  HCV’ye bağlı dekompanse sirozlu 200 hastanın doğal seyrine bakıldığında 1 yıl ve 5 yıllık sağkalım %82 ve %51 bulunmuştur. Bu hasta grubunda 5 yıllık toplam HSK gelişmesi riski ise %30’dur (47). Yıllık HSK insidensi %1-5 arasında değişir. HSK gelişenlerde, ilk yılda ölüm riski %33 olup,  5 yıl sağkalım beklentisi ise %5’ten azdır (4, 46, 47). Çocuklarda ve kadınlarda daha selim bir seyir söz konusudur. Postransfüzyon C hepatiti olanlar ve erkeklerde seyir daha ciddidir (44, 48).

            Akut hepatit C infeksiyonundan kendiliğinden iyileşme veya kronikleşmede, kronik hepatit veya sirozun progresif seyrinde ve bu hastaların mevcut tedaviye cevapsız kalmalarında rol oynayan konağa ait etmenler; HCV ile infekte olunan yaş, cinsiyet, infeksiyon kaynağı, ırk ve IL28B genotipi gibi genetik faktörlerdir. Ayrıca HCV genotipi, viral yük, histoloji (fibrozis ve aktivite), ALT düzeyi, sigara, alkol ve/veya ilaç bağımlılığı, metabolik bozukluklar, obesite, koinfeksiyonlar (HIV ve HBV) ve  demir yükü gibi özellikler doğal seyirde etkilidir (4, 46). İlk biyopside kronik hepatiti olan hastalarda sırasıyla siroz ve HSK gelişmesi için geçen süreler 20-25 ve 25-30 yıl civarındadır (49-51).  İlk biyopsideki fibrozis derecesi ve iltihabi (nekroinlamatuvar) aktivite ile fibrozisin ilerlemesi ve siroz gelişmesi arasındaki pozitif  ilişki bilinmektedir (51, 52). Genel olarak viral yük ve genotipin kronik C hepatitin doğal seyri açısından önemi olmadığına inanılır. Ancak genotip 1 ve 3’te fibrozisin daha ciddi olduğu ve daha süratli ilerlediği konusunda yayınlar söz konusudur(53-55). 

            HCV infeksiyonu HSK gelişmesi riskini 17 kat arttırır (56). Ishak  (modifiye Knodell) fibrozis evrelemesine göre, presirotik/sirotik hastalarda fibrozis derecesi ile komplikasyonların (“clinical outcome”)  gelişmesi arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Toplam 6 yıllık izleme sürecinde hepatik dekompansasyon, HSK gelişmesi, karaciğer nakli veya ölüm gibi klinik olaylar fibrozisi F2 olanlarda %6, F3 olanlarda %16,  F4 olanlarda %19,  F5 olanlarda %38 ve  F6 olanlarda %49  olarak bulunmuştur (57). Tanı konulduğundaki fibrozis evresi yanı sıra doğal seyri etkileyen konağa ve virusa ait sabit veya müdahele edilebilir (alkol, sigara, şişmanlık, ilaç alışkanlığı vb) faktörleri içine alan kapsamlı değerlendirmeye dayanan ulaşılabilir ilaçlara bağlı tedavi kararı  klinisyenin ve bilgilendirilmiş hastanın birlikte atması gereken bir adımdır.

        

         3. Kronik Viral Hepatitte Tanı ve Tedavi İmkanları

         Türkiye kronik viral hepatitli hastalarda tanı ve tedavi imkanlarına sahip olma ve bir sosyal devlet olarak bunu halkına sunma açısından, bazı yol kazaları ve aksamaları görmezden gelirsek, imrenilecek durumdadır. Bu konuya daha sonra dönmek üzere viral hepatitlerle ilgili olarak son 3 dekatta sağlanan bilimsel gelişmeleri üç ana başlık altında toplayabiliriz:  1) Serolojik ve virolojik testlerin hepatitlerin tanısı ve değerlendirilmesinde etkin ve yaygın kullanımı, 2) Viral yükün belirlenmesi, viral genotip tayini ve konağa ait farmakogenetik testler gibi sofistike moleküler biyolojik yöntemlerin rutin kullanıma uygun hale gelmesi, 3) Tedavide son derece etkili ilaçların geliştirilmesi ve bunlara büyük oranda sosyal güvenlik kapsamında ulaşılabilmesidir.

            Bütün dünyada HBV DNA, HCV RNA ve HDV RNA viral yükü kantitatif tayini için yapılan testlerin standardizasyonu konusunda önemli çabalar gösterilmektedir. İlk ikisi için bu sorun büyük oranda halledilmiştir diyebiliriz (Tablo-4). HDV RNA için ticari olarak yaygın kullanıma sunulmuş, standart ve dengeli testlere ihtiyaç vardır.  HBV DNA, HCV RNA ve HDV RNA tayini için önerilen ve gelişmiş ülkelerde kullanılan ölçümlerin esası TMA (“Target Amplifications Methods”) olup, PCR (“Polymerised Chain Reaction”) ve TMA (“Transcription-Mediated Amplification”) bunun örnekleridir. Real-time TMA yöntemleri ile son derece duyarlı, özgün ve tayin sınırları klinik amaçlarımıza uygun ölçümler yapılabilir (58).

 

            3.1 HBV infeksiyonuda kullanılan testler: HBsAg (HBsAg kantitatif; IU/ml), anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, Anti-HBc IgG (veya total), anti-HBc IgM, HBV DNA PCR kantitatif ve HBV nükleik asid dizin analiz (“sequencing”) ile genotip ve mutant – rezistan suşların belirlenmesidir (3, 58, 59, 60). HBV infeksiyonu tanısı, klinik seyirde oluşan farklılıkların belirlenmesi, tedavi kararı, tedavinin izlenmesi, ayırıcı tanı, HDV infeksiyonu tanısı ve tipinin (ko veya süper infeksiyon) belirlenmesi, tedavi sonrası veya tedavisiz hastanın iizlenmesi bu testlerle yapılır. Akut B hepatitinde HBsAg ile birlikte anti-HBc IgM pozitiftir. Tanı konulduğunda kronikleşme riski olmayan vakalarda HBeAg ve HBV DNA negatifleşmiş olabilir. HBsAg’nin erken kaybolup, henüz anti-HBs’nin kanda belirmediği pencere (“window period”) döneminde sadece anti-HBc IgM’nin pozitif olması, akut B hepatiti tanısını mümkün kılar. Akut HDV ko-infeksiyonunda HBsAg ve anti-HDV ile birlikte anti-HBc IgM kuvvetli pozitif iken, kronik hepatit B’de oluşan akut HDV süperinfeksiyonunda anti-HBc IgM negatiftir. Kronik HBV infeksiyonu (HBsAg >6ay pozitif) hastalarında tanı kriterleri (3, 58, 60);

 

3.1.1    İnaktif HBV infeksiyonu: HBsAg pozitif, HBeAg negatif (anti-HBe pozitif), HBV DNA <2000 IU/ml, anti-HDV negatif, hemogram (özellikle trombosit sayısı), ALT ve AST  normal, üst karın US incelemesi normal, Fibroscan: F0-1, karaciğer biyopsisi (eğer yapılmış ise) normal olmalıdır. Bu kriterlerin bazılarına uymayan (örneğin HBV DNA zaman zaman veya sürekli >2000 IU/ml olan, ya da HBV DNA düşük olmasına rağmen başka türlü açıklanamayan ALT ve/veya AST yüksekliği bulunan, fibroscan veya diğer noninvazif testlerle ≥F2 fibrozu saptananlar) ve özellikle de >35-40 yaş olan hastalarda karaciğer biyopsisi önerilir. Ailede HBV’ye bağlı siroz ve/veya HSK hikayesi olması biyopsi yapılmasının bir başka gerekçesidir.  Kantitatif HBsAg düzeyinin <1000-2000 IU/ml olması inaktif HBV infeksiyonu tanısını destekler (61, 62). Genotip D hastalarda yapılan bir çalışmada eş zamanlı bakılan HBsAg <1000 IU/ml ve HBV DNA <2000 IU/ml olmasının inaktif HBV infesiyonu tanısı için en doğru ölçüt (duyarlılık %91, özgünlük %95) olduğu belirtilmiştir (61). Literatürede farklı sonuçlar vardır. Kantitatif HBsAg tayini diğer parametrelerle beraber değerlendirilmelidir.

 

            3.1.2 Kronik B Hepatiti: HBsAg pozitif, HBeAg veya anti-HBe pozitif, anti-HDV negatif, HBV DNA >2000 IU/ml (HBeAg pozitiflerde sıklıkla >20.000 IU/ml değerleri görülür) ile birlikte ALT ve/veya AST yüksekliği, hemogram değişiklikleri (sirozlu hastalarda trombositopeni, bisitopeni veya pansitopeni gibi hipersplenizm bulguları), US ve fibroscanda fibrozis ve/veya portal hipertansiyon bulguları, biyopside kronik hepatit (siroz ile birlikte veya değil) başlıca tanı kriterleridir. EASL ve Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği (TKAD) kronik B hepatiti tanısı için HBeAg durumuna bakmaksızın HBV DNA >2000 IU/ml olmasını yeterli bulurken, AASLD ve APASL HBeAg pozitif hastalarda HBV DNA >20.000 IU olmasını istemektedir (3, 63-65).  HBsAg kantitatif bakılırsa >1000-2000 IU/ml (HBeAg pozitif immunotolerans döneminde sıklıkla >100.000 IU/ml iken, immunklirens döneminde 10.000-50.000 IU/ml arasında olma eğilimindedir) olması beklenir (3, 58, 61,62). HBV’nin 8 genotipi (A-H) vardır. Rutin bakılmaz. Pegileinterferon tedavisi yapılacaklarda karar vermede yönlendirici olabilir. Genotip A ve B hastalarda pegileinterferon tedavisine yanıt, genotip C ve D olan hastalardan daha iyidir. Türkiye’de istisnalar dışında HBV genotipi  %100’e yakın D’dir (65, 66).    

 

            3.2 HDV infeksiyonunda kullanılan testler: Anti-HDV (total) HDV infeksiyonu tanısı için en önemli tarama testidir. Anti-HDV IgM ve