HEPATİT C TEDAVİSİ 2017

hepatit

HEPATİT C TEDAVİSİ 2017

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu

Tedavide İnterferonlu Yıllar
Yaklaşık çeyrek asır önce keşfedilen hepatit C virusuna (HCV) bağlı kronik infeksiyon; kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler kanserin (HSK) hepatit B virusundan sonraki en sık sebebidir (1). Küresel bir halk sağlığı sorunudur. Önce hepatit B daha sonra hepatit A viruslarının keşfini takip eden 1970 ve 1980’li yıllarda parenteral yolla bulaşan Non-A, Non-B (NANB) hepatiti olarak isimlendirilen tablonun sebebinin HCV olduğu 1989 yılında gösterildi (2). Böylece HCV tanısı ve tedavisi için yeni bir döneme geçildi. İlk tam metin olarak yayınlanan başarılı tedavi girişimi 1986 yılında 10 NANB hepatiti vakasının %50’sinde standart interferon-alfa (sIFN) monoterapisi ile biyokimyasal kalıcı cevap (devamlı ALT normalliği) sağlanmasıdır (3). Daha sonra 1990-2011 arası sIFN monoterapisi, sIFN+ribavirin (RBV) ve ardından “pegylated interferon alfa-2a veya 2b” (pegIFN)+RBV kombine tedavileri ile önemli ancak yeterli olmayan kalıcı viral cevap (KVC) sağlanan uzunca bir dönem yaşandı. PegIFN ve RBV ile yapılan üç büyük çalışmanın sonuçları 2001-2011 arasındaki 10 yılda uygulanan alternatifsiz ve oldukça başarılı olan tedavisinin esasını oluşturdu (4-7). Ortalama olarak genotip 1 hastalarda %50, genotip 2 veya 3 hastalarda ise %70-80 kalıcı viral cevap (KVC) sağlandı. Bu kalıcı viral cevebın hepatit C infeksiyonunun kürü anlamına geldiğinin gösterilmesi gerçek bir başarı öyküsünü oluşturdu (8).
İlk kez 2011 yılında direk etkili antiviral ajanlar (DAA) olarak telaprevir (TPV) ve boceprevir (BOC) isimli birinci kuşak NS3-4A proteaz inhibitörü ilaçlarla PegIFN+RBV kombine tedavisi (PegIFN+RBV+TPV veya BOC üçlü tedavi) FDA onayı alarak, genotip 1 HCV hastalarında o zamana kadarki en yüksek tedavi başarısı oranlarına (%75-80) erişilmesini sağladı (9). Bir diğer birinci kuşak NS3-4A proteaz inhibitörü olan ikinci dalga ilaç simeprevir (SMV) ile PegIFN+RBV+SMV üçlü kombinasyonu bir sonraki aşama oldu (10). Birinci kuşak proteaz inhibitörleri G1 (özellikle G1b) HCV hastalarında etkilidir. Diğer genotiplerde etkisizidr. Kronik C hepatiti tedavisinde pegIFN ve RBV ile kombine kulanılan son DAA olarak pangenotipik etkili bir nükleozid analogu ve “RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)” inhibitörü olan sofosbuvir (SOF) 2013 yılında gündeme gelmiştir(11). Bir anda tedavinin omurgası haline gelen SOF ile üçlü kombinasyon (SOF+PegIFN+RBV) KVC oranlarını %90’lara taşımıştır. Kronik C Hepatiti tedavisinde 1990-2013 arasında yaşanan bu gelişmeler Tablo’1 de özetlenmiştir (12).

IFN’siz (“IFN-Free”) Tedavi
Direk Etkili Antiviral Ajanlarla (DAA) Tedavi Dönemi

HCV’nin moleküler yapısı ve replikasyon çemberinin deşifre edilip in vitro ortamlarda (“subgenomic, genomic replicon systems”), hücre kültürlerinde çoğalmasının sağlanmasını takiben, HCV replikasyonunda rol oynayan enzim sistemlerinin (NS3-4A proteazlar, HCV RdRp, NS5A proteaz vb) ayrıntılı haritasının elde edilmesi ile bu hedeflere yönelik DAA ilaçların geliştirilmesi 2010 sonrası yıllarda HCV tedavisinde devrim niteliğinde gelişmelere yol açtı. Onlarca ilaç geliştirildi, bunlardan bazıları FDA ve ardından EMA (European Mecicine Agency) tarafından onaylandı ve klinik pratikteki yerini aldı (Şekil-1). 2014 yılı sonunda FDA, 2015 başında EMA tarafından onaylanan ve 2015 Mart ayında Türkiye’de Sağlık Bakanlığınca ruhsat verilen ancak 2017 Nisan ayında SGK tarafından belirli kısıtlamalarla geri ödeme kapsamına alınmış olan pangenotipik etkili “Sofosbuvir 400mg + Ledipasvir 90mg” kombine tek tablet ve sadece genotip 1 ve 4 hastalarda etkili pROD (Paritaprevir 50mg/ritonavir 75mg + Ombitasvir 12.5mg tek tablet, 1x2tb ve Dasabuvir 250mg tb, 2x1 tb) kombine tedavileri ile KVC oranları nonsirotik hastalarda >%95, sirotik hastalarda >%90 ve daha önceki tedaviye tam cevapsız sirotik hastalarda ise >%80 seviyelerine ulaştı (12-14).
HCV RNA genomu viral fonksiyonları yerine getiren protein yapılardan inarettir. NS3/4 serin proteaz poliproteinleri fonksiyonel ayrı ayrı proteinlere ayırır. Bu fonksiyon proteaz inhibitörleri tarafından bloke edilir. NS5A proteini “RNA dependent RNA polymerase” (RdRp) ile etkileşerek viral replikasyonun düzenlenmesi, viral bütünlüğün sağlanması ve paketleme fonksiyonlarında yer alır. NS5A inhibitörleri hiperfosforilasyonu bloke ederek bu fonksiyonları önler. NS5B polimeraz inhibitörleri pangenotipik etkili, direnç gelişme riski düşük ve potent antiviral etkilidir. Nükleos(t)id inhibitörleri RNA sentezini durdurur, nonnükleoz(t)id inhibitörler ise RdRp’ye bağlanarak fonksiyonunu önler (14a).
Genotip 3 sirotik veya ileri fibrozisli ve önceki tedaviye yanıtsızlardaki düşük (%60-70) olan KVC oranları Sofosbuvir+Daclatasvir ±Ribavirin kombine tedavisi ile %90’lara çıkarıldı (15, 16). 2016 yılı Ocak ayında Grazoprevir/Elbasvir kombine tek tablet tedavisi genotip 1 ve genotip 4 hastalar için önce FDA, ardından EMA onayını almıştır (17). Bir diğer DAA tedavisi seçeneği ise genotip 1b HCV tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş ve ülkemizde de ruhsatlandırılmış olan “Asunaprevir+Daclatasvir” kombine tedavisidir. Tedavi öncesi tarama ile RAVs (“Resisitance Associated Variants”) negatif olduğu saptanan hastalarda KVC oranları %90 ve üzerindedir (18). Son olarak “Sofosbuvir + Velpatasvir” pangenotipik etkili tek tablet kombine tedavi olarak Haziran 2016’da FDA ardından da EMA tarafından oanylanmıştır (19). Faz 2 ve faz 3 çalışmalarda pangenotipik olarak KVC oranları %94-%100 arasında bulunmuştur (20, 21). Dekompanse sirozlarda ise 12 hafta tedavi ile %85’ lerde olan KVC ribavirin eklenmesi ile %94’e ulaşmıştır (22). Mevcut IFN’siz, tamamen oral alınan ilaçlarla HCV tedavisi sonuçları Tablo-2’de verilmiştir (12-23). Hedef daha kısa süreli ve daha etkili kombine tedavilere ulaşmaktır. Ribavirin hala bazı özel durumlarda tedavi etkinliğini arttırmak veya tedavi süresini kısa tutmak için kullanılmaktadır (23).
Ülkemizde Sofosbuvir, Sofosbuvir+Ledipasvir, PrOD kombine tedavileri ve son olarak ta Asunaprevir+Daclatasvir kombine IFN’siz oral tedavi ilaçları ruhsatlandırılmıştır. Ancak SGK tarafından sadece SOF/LDV (Sofosbuvir+Ledipasvir) ve PrOD (Paritaprevir/ritonavir+ Ombitasvir ve Dasabuvir) kombine tedavileri, belirli kısıtlamalar ile geri ödeme kapsamına alınmıştır. 2016 yılında sağlanan bu gelişme yetersiz ancak çok önemli bir adımdır. SGK’nın üniversal tedavi (fibrozis derecesinden bağımsız olarak HCV’li her hastanın tedavi edilmesi) planına geçmesi şarttır. Bu konudaki araştırmalar dünya sağlık örgütü (DSÖ) tarafından
hedef olarak belirlenen 2030 yılında HCV infeksiyonunun eliminasyonu (Tablo-3) için etkili taramalarla HCV tanısı konulan ve dolayısı ile tedavi edilen hasta sayısının artırılması gerektiğini ve daha doğru bir yaklaşımla üniversal tedavinin en yararlı ve maliyet etkin (“cost-effective”) yöntem olduğunu göstermektedir (24-26). HCV için bilinen tek konağın insan olması, sonuçları ve sebeb olduğu ölümler açısından küresel halk sağlığı sorunu olan bir kronik infeksiyonun eliminasyonu ve hatta eredikasyonu gibi büyük gedefleri ve tarihi bir gelişmeyi olası kılmaktadır. Ortak görüş üniversal tedavi ile eliminasyonun, etkili bir aşının da devreye girmesi ile de eredikasyonun mümkün olduğu şeklindedir (28).
Tablo-3 Dünya Sağlık Örgütü HCV İnfeksiyonu Eliminasyonu Hedefleri
2030 yılı sonuna kadar;
1) HCV infeksiyonluların %90’ına tanı konulmuş olması
2) Yeni HCV infeksiyonunun (bulaşmanın) %80 oranında önlenmesi
3) HCV ile ilgili ölümlerin %65 oranında azaltılması
Yeni İlaçlar
Önümüzdeki birkaç yıl içinde tamamen yeni ilaçlar veya mevcutlara rasyonel ilavelerle oluşturulacak yeni DAA kombinasyonları ile daha kısa süreli, daha etkili, direnç bariyeri daha yüksek ve aynı zamanda mevcut DAA rejimlerinin yetersiz kaldığı veya direnç gelişen vakaların tedavisinde daha etkili tedavi olanaklarına sahip olmak amaçlanmaktadır. Klinik kullanıma en yakın adaylar olarak Abbott’un pangenotipik etkili Glecaprevir (ABT-493: GLE, NS3/4 proteaz inhibitörü) ve Pibrentasvir (ABT-530: PIB, NS5A inhibitörü) ikili kombinasyonu (tek tablet) ile Gilead’ ait “Sofosbuvir/Velpatasvir + Voxilaprevir (GS 9857: VOX, NS3/4 proteaz inhibitörü)” üçlü kombinasyonundan (tek tablet) bahsedilebilir (30-34).
SOF/VEL/VOX üçlü kombinasyonu (VOSEVI, Gilead) 18 Temmuz 2017’de ve GLE/PIB ikili tableti (MAVYRET, Abbvie) 3 Ağustos 2017’de FDA onayı almıştır. Grezoprevir (GZP), Uprifosbuvir (MK-3682, NS5B polimeraz inhibitörü) ve Elbasvir (EBV) veya Ruzasvir (MK8408; RZV) üçlü tek tablet (MSD) kombinasyonu sıradaki ilaçtır. Bu 3 ayrı tek tablet kombinasyon tedavisi rejimi de pangenotipik etkili olup özellikle daha önceki tedavilere dirençli veya viral yetersizlik olan hastalarda >%90 etkilidir (35).
Uluslar arası ve ulusal kılavuzlar HCV tedavisinde yol göstericidir. Bu konudaki en önemli kaynaklar olan AASLD/IDSA ortak kılavuzu ile EASL kılavuzu bütün dünya için en ciddi kaynaklardır. 2017 Nisan ayı itibarı ile HCV tedavisinde onaylı olan ilaçlarla tedavinin kısa özeti Tablo-4’te, kılavuzların önerileri ise ek doküman 2’de verilmiştir.

KAYNAKLAR
1) Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 107-115.
2) Choo QL, Kuo G, Weinwe AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral epatitis genome. Science 1989; 244: 359-362.,
3) Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. Apreliminary report. N Eng J Med 1986; 315: 1575-78.
4) Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Eng J Med 2002; 347: 975-82.
5) Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-65.
6) Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.
7) NIH Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002- June 10-12, 2002. Hepatology 2002; 36 (suppl.1): S3-S20.
8) Maylin S, Martinot-Peignoux M, Moucari R, et al. Eredication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2008; 135: 821-29.
9) ParkMS, Jiang MS, Lawson KA. Efficacy and safety of telaprevir and boceprevir in patients with hepatitis C genotype 1: meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2014; 39: 14-24.
10) Iquierdo L, Helle F, Francois C, et al. Simeprevir for the treatment of hepatitis C virus infection. Pharmacogen Pers Med 2014; 7: 241-49.
11) Koff RS. Review artcicle:the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39: 478-87.
12) Pawlotsky J-M, Feld JJ, Zeuzem S, Hoofnagle JH. From non-A, non-B hepatitis to hepatitis C virus cure. J Hepatol 2015; 62: S87-S99.
13) Asselah T, Boyer N, Saadoun S, et al. Direct-acting antivirals fort he treatment of hepatitis C virüs S1): 47-57.
14) Zopf S, Kremer AE, Neurath M, Siebler J. Advances in hepatitis C therapy: What is the current state-what come’s next? World J Hepatol 2016; 28: 139-47.
14a) Horsley-Silva JL, Vargas HE. New Therapies for Hepatitis C Virus Infection. Gastroenterol Hepatol 2017; 13: 22-31.
15) Nelson DR, Coopere JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virüs genotype 3 infection. ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015; 61: 1127-35.
16) Leroy V, Angus P, Bronowicki J-P, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin for hepatitis C virüs genotype 3 and advanced liver disease: A randomized phase III Study (ALLY-3+). Hepatology 2016; 63: 1430-41.
17) FDA approves Zepatier for treatment of chronic hepatitis C genotypes 1 and 4. January 28, 2016. FDA News Release.
18) Bunchorntavakul C, Reddy KR. Review article: the efficacy and safety of daclatasvir in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther2015: 42; 258-72.
19) Bonaventura A, Montecuccp F. Sofosbuvir/Velpatasvir: A promising combination. World J Hepatol 2016; 8: 785-89.
20) Feld JJ, Jacobson IM, Asselah T, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Eng J med 2015; 373: 2599-2607.
21) Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 2 ve 3 infection. N Eng J Med 2015; 373: 2608-17.
22) Curry MP, O’leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Eng J Med 2016; 373: 2618-28.
23) Hezode C, Bronowicki J-P. Ideal oral combinations to eredicate HCV: The role of ribavirin. J Hepatol 2016; 64: 215-225.
24) Dore GJ, Ward J, Thursz M. Hepatitis C disease burden and strategies to manage the burden. J Viral Hep 2014; 21 (suppl 1): 1-4.
25) Wedemeyer H, Duberg AS, Buti M, et al. Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. J Viral Hep 2014; 21 (suppl 1): 60-89.
26) Deuffic-Burban S, Boursier J, Leroy V, et al. Are targeted treatment recommendations in chronic hepatitis C tailored to diagnostic methods of fibrosis? J Hepatol 2017: 66: 304-312.
27) Hellard M, Pedrana A, Scott N. Targeted direct-acting antiviral treatment for chronic hepatitis C: A financial reality or an obstacle to elimination? J Hepatol 2017; 66: 270-72.
28) Ward JW. Global elimination of HCV. Gastroenterology and Hepatology 2016; 12: 632-35.
29) World Health Organization. Draft global health sector strategy on viral hepatitis. 2016-2021 – the first of its kind 2015.
30) Poordad F, Felizarta F, Asatryan A, et al. Glecaprevir and Pibrentasvir for 12 weeks for HCV genotype 1 infection and prior direct-acting antiviral treatment. Hepatology 2017 Jan 27. doi:10.1002/hep.29081. (Epub ahead of print)
31) Gane E, Poordad F, Wang S, et al. High efficacy of ABT-493 and ABT-530 treatment in patients with HCV genotype 1 and 3 infection and compensated cirrhosis. Gastroenterology 2016; 151: 651-59.
32) Gane EJ, Schwabe C, Hyland RH, et al. Efficacy of the combination of sofosbuvir, velpatasvir, and the NS3/4A protease inhibitor GS-9857 in treatment-naive or previously treated patients with hepatitis C virus genotypes 1 or 3 infections. Gastroenterology 2016; 151: 448-56.
33) Gane EJ, Kowdley KV, Pound D, et al. Efficacy of sofosbuvir, velpatasvir, and GS-9857 in patients with hepatitis C virus genotype 2, 3, 4, or 6 infections in an open-label phase 2 trial. Gastroenterology 2016; 151: 902-909.
34) Lawitz E, Poordad F, Wells J, et al. Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir with or without ribavirin in DAA- experienced patients with genotype 1 HCV. Hepatology 2017; Feb 21. doi:10.1002/hep.29130. (Epub ahead of print)
35) Reau NS. Pangenotypic regimens and the next generation hepatitis C virus therapy. Clin Liver Dis 2017; 9: 131-33.
36) Zeuzem S. Treatment options in hepatitis C. Dtsch Arztbl Int 2017; 114: 11-21.
İLETİŞİM:
Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu
Gastroenteroloji-Hepatoloji Bölüm Başkanı
Memorial Şişli Hastanesi, Piyalepaşa Bulvarı Okmeydanı, İstanbul 34285
Tel: 0212 3146666 (4007, 4015),
Fax: 0212 3146615,
GSM 0542 8910151 ycoglu@gmail.com, yilmaz.cakaloglu@memorial.com.tr