KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ ‘ 2011

hepatit

 KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ ‘ 2011

Dr.Yılmaz Çakaloğlu

                     

Henüz direkt antiviral etkili ajanların (DAA) bulunmadığı ülkelerde kronik C hepatiti standart olarak Pegile İnterferon (PegIFN) ve Ribavirin (RBV) kombinasyonu ile tedavi edilir ve uygulanacak tedavi başlangıçtaki virolojik (genotip, viral yük) ve klinik özellikler (yaş, cins, hastalığın derecesi, alkol kullanımı, obesite, insülin direnci/diabetes mellitus vb husular) ve tedavi sırasında meydana gelen viral kinetik ile ilgili verilere (hızlı viral cevap, erken viral cevap, yavaş viral cevap gibi) göre belirlenir. Ancak başta ABD ve batı Avrupa ülkeleri olmak üzere DAA’nın ruhsatlandırıldığı yerlerde ise genotip 1 kronik C hepatitinin standart tedavisi PegIFN, RBV ve bir DAA’dan (Boceprevir veya Telaprevir) ibaret üçlü tedavidir (1). Tabi ki birer proteaz inhibitörü olan birinci kuşak DAA’dan Boceprevir veya Telaprevire ulaşabilen her genotip 1 HCV hastası için dünyanın neresinde olursa olsun üçlü tedavi yapılmalıdır. Yazının ileriki kısımlarını daha iyi anlamak için HCV tedavisine cevap ile ilgili bilinmesi gereken terminoloji Tablo-1’de özetlenmiştir. Viral kinetik bilgileri giderek daha fazla önem kazanmakta ve belirli zaman dilimlerindeki HCV RNA sonuçları tedaviyi yönlendirmektedir.  Bu yanıta dayalı tedavi uygulaması (”response-guided treatment”) tedaviye cevap veya cevapsızlığın daha erken belirlenmesini ve esnek bir tedavi şemasının oluşturulmasını sağlar. Tedavide amaç kalıcı viral cevap (KVC), diğer bir ifade ile HCV infeksiyonunu küratif tedavisi, eredikasyonu ve bunun doğal sonucu olarak siroz ve komplikasyonlarının (hepatoselüler karsinoma ve diğerleri) ve karaciğer nakli gereksiniminin önlenmesidir.  

 

Tablo-1a        HCV tedavisinde temel ve tedaviye yanıtla ilgili terminoloji

 

Viral yük:            Tedavi öncesi serumda kantitatif HCV RNA tayini (yüksek >600.000 IU/ml,

                               düşük <600.000 IU/ml…  x 2.7 ile kopya/ml bulunur). Yayınlarda ayrım için 400.000

                               ile 800.000 IU/ml arasında değişen değerler belirtilmektedir.

 

Genotip:               HCV genotipidir (Türkiye’de >%90 genotip 1 - sıklıkla 1b, daha az 1a). Yeni oral

                               antiviral ilaçlar genotip 1 için alt tipleri (1a, 1b ayrımı) önemli kılmaktadır.

 

Hızlı viral cevap (HVC) (RVR “rapid virologic response”): Tedavinin 4.haftası sonunda HCV

                               RNA’nın kalitatif olarak negatif bulunması (<50 IU/ml, daha hassas testler tercih

                               edilir). Kalıcı viral cevap açısından pozitif prediktif değeri en yüksek testtir. Tedavi

                               süresini belirler.

 

Erken viral cevap (EVC): Tedavinin 12.haftası sonunda HCV RNA negatif (tam EVC) veya ≥2log

10 (100 kat) azalma olması (kısmiEVC). Kalıcı viral cevap açısından negatif prediktif

değeri en yüksek olan testtir.

 

Yavaş viral cevap (YVC): Geç viral cevap (GVC) da denir. Tedavinin 12.haftasında HCV RNA

pozitif ancak  ≥2log 10     azalmış olan hastalarda, 24.haftada HCV RNA’nın negatif

 olması hali.

Kısmi cevaplılık (“partial responders”): Tedavinin 12. haftasında HCV RNA düzeyinin  >2 log10

azalması ancak tedavi boyunca negatif olmaması. Bu durum kısmi cevapsızlık (“Partial

nomresponse”) olarak da tanımlanmaktadır.

 

Kırılma (“Breakthrough”): Erken veya yavaş viral cevap geliştikten sonra tedavinin devam ettiği

                               sırada (12/24-48 hafta arası) HCV RNA’nın yeniden pozitifleşmesi

 

Nüks (“relapse”): Başarılı bir tedaviden sonra ilk 6 aylık takip döneminde HCV RNA’nın  yeniden

                               pozitifleşmesi.

 

Primer cevapsızlık (“null responders”): Tedavinin 12 haftası sonunda HCV RNA’da  <2log 10 azalma olması.

 

Kısmi cevapsızlık (“partial nonresponse”): 12.haftada HCV RNA’da  >2log10 azalma olması,

                               ancak    12 ve 24. Haftada HCV RNA’nın pozitif bulunması  

 

Tedavi sonu cevap: Tedavi bittiği anda HCV RNA negatif, ALT normal olması hali.

 

Kalıcı viral cevap (KVC): Tedavi bittikten 6 ay sonra HCV RNA’nın negatif olması durumudur.

 

Uzun süreli cevap (“long-term response”)/ Kür: Kalıcı viral cevap halinin devamı (>12 ay ve

                               sonrası). Bu hastalarda nüks ihtimali yok denecek kadar azdır (%1-2).

 

Tablo-1b        DAA ilaçlarla tedavide kullanılan yeni tanımlamalar

 

“eRVR (extended RVR)”: Genişletilmiş hızlı viral cevap (gHVC)

Boceprevir için: Tedavinin 8. ve 24. Haftasında HCV RNA’nın saptanamaz (“undetectable”)

olması - naif ve sirotik olmayan tedavi almış hastalarda daha kısa süreli tedavi

Telaprevir için : Tedavinin 4. ve 12. Haftasında HCV RNA’nın saptanamaz (“undetectable”)

olması - naif ve sirotik olmayan tedavi almış hastalarda daha kısa süreli tedavi

 

8.hafta cevabı:   Boceprevirli tedavide ilk 4 hafta pegIFN ve RBV ile  “lead-in” fazından sonra ikinci 4 hafta

                               boceprevirli üçlü tedavi (toplam 8 hafta) sonrası HCV RNA’nın saptanamaz (undetectable)

                               olması

 

“Lead-in RVR (Öncü HVC): Boceprevir veya telaprevir ile ilk 4 haftalık öncü PegIFN+RBV tedavisi sonunda

                               ulaşılan saptanamaz (undetectable)HCV  RNA neticesi

 

 

DAA bulunmayan ülkelerdeki standart tedavi algoritmasına göre G1 hastaları 48 hafta, G2 ve G3 hastaları ise 24 hafta PegIFN ve RBV kombine tedavisi yapılır (Tablo-2). Genotip dışında da tedaviye cevaba etkili bir çok farklı özelliklere sahip bütün bu hastaların aynı tedaviye maruz kalmaları doğru değildir. Nitekim büyük çalışmaların verilerinin retrospektif olarak yeniden analizi ve yeni çalışmalar daha kısa veya daha uzun tedavi gerektiren hasta gruplarının tanımlanmasına ve netice olarak tedaviye cevap oranlarının arttırılmasına imkan sağlamıştır.

 

Tablo  2          Kronik C hepatiti tedavisi (standart tedavi rejimleri)

1)  Standart yaklaşım PEG IFN-alfa ve ribavirin birlikte tedavisi olmalıdır.

2)  Standart doz PEG IFN alfa-2a için 180ug/hafta, PEG IFN alfa-2b için 1,5ug/kg/hafta dır.

3)  Tedavi süresinin ve ribavirin dozunun belirlenmesi genotipe göre yapılmalıdır;

a.      Genotip 1 hastalarda süre 48 hafta ve ribavirin dozu  1000/1200 mg/gün*

b.      Genotip 2-3 hastalarda süre 24 hafta ve ribavirin dozu 800mg/gün**

c.       Genotip 4-6 için yeterli bilgi yok, ancak genotip 1 gibi davranılmalıdır.

 *Ağırlığı 75kg’dan az olanlarda 1000, 75 kg ve üzeri olanlarda 1200mg/gün ya da EASL 2011 kılavuzuna göre genotip 1 (ve genotip 4-6) hastalarda 15mg/kg/gün RBV dozu hedef alınmalıdır. **Başlangıç parametreleri KVC için  olumsuz (ileri yaş, obesite, insülindirenci, F3-4 hastalık) genotip 2 ve 3 hastalarda da  RBV 15mg/kg/gün dozunda  verilmeli, geç cevaplı hastalarda tedavi 48 haftaya uzatılmalıdır(EASL 2011 kılavuzu)....

 

Genotip 1 hastaların en az yarısı hala tedaviye cevapsızdır. Soru standart tedaviye yanıtın nasıl arttırılacağıdır. Başlangıçta tedaviye dirençli hasta profili (genotip 1, erkek, >50 yaş, ciddi fibrozis/F3-4, alkolizm, uyumzusluk, şişmanlık-hepatosteatoz) söz konusu ise veya standart tedaviye beklenen cevap alınamazsa, hastada kronik C hepatiti tedavisini olumsuz etkileyen ve giderilebilecek faktörler (Tablo-3) ile mücadele edilmeli ve ilaç tedavisine uyum azami seviyede tutulmalıdır.

 

Tablo-3  Kronik C hepatiti tedavisine yanıtsız hastalarda tedavisi sonucuna        

              etkili faktörler (sabit ve değişken)…

Sabit Faktörler                      Değiştirilebilir Etkenler

            Genotip                                   Tedaviye hasta uyumu

            Viral yük                                Yan etkilerle uygun mücadele

            Siroz                                       Alkol kullanımı

            Cinsiyet                                  İlaç dozunun önemi

            Yaş                                         Obesite/insülin direnci

            Etnik yapı                               Doktor uyumu

            IL28B genotipi                      Diğer ilaçlar (statinler vb).                

 

Son yıllardaki en önemli gelişmelerden birisi de, hızlı viral cevap (HVC) alınan genotip 1 ve viral yükü düşük hastalarda 24 haftalık tedavinin, 48 hafta ile eşdeğer olduğunun gösterilmesidir. Böylece başlangıç viral yükü ≤600.000IU/l olan genotip 1 hastalarda 4.hafta sonunda HCV RNA kalitatif negatif ise tedavi 24 haftadır (Şekil 1). Benzer şekilde genotip 2/3 hastalarda da HVC sağlananlarda 24 hafta yerine 12-16 hafta tedaviyi yeterli olabilir.  Buna karşılık yavaş viral cevaplı hastalarda veya HVC sağlanamayanlarda ise tedavinin 72 haftaya uzatılmasının kalıcı cevap oranını arttıracağı belirtilmektedir. Genotip 1 ve düşük viral yüklü hastalarda 24 hafta tedavi Avrupa ülkelerinde standart algoritmada yer almaktadır. (Şekil-1).

                                   

                                                           Genotip 1

                                                           HCV RNA

 

 


            ≤600.000 IU/ml                                                   >600.000 IU/ml

 


            4.hafta HCV RNA                                                   

 


NEGATİF                 POZİTİF                                  12.hafta HCV RNA

 

 


24 hafta tedavi                                  ≥2 log10 azalma                                <2 log10 azalma

                                              

 

24 hafta izleme                       HCV RNA     HCV RNA

                                               Negatif           pozitif

 


                                                                                  24.hafta HCV RNA

                                              

                                                                       Negatif                       Pozitif

                       

                                               48 hafta                                                         Tedaviyi kes

                                               Tedavi                                                                       -diğer tedavi?

 


24 hafta          72 hafta

izleme             tedavi

 

Şekil-1 Genotip1 hastalarda başlangıç viral yük ve tedavi sırasındaki viral cevap rehberliğinde değişken süreli tedavi yaklaşımını içeren tedavi şeması…

 

 

            Genotip, viral yük ve viral kinetikle ilgili cevap kriterleri (HVC, EVC, YVC gibi) kronik C hepatiti tedavisinde virolojik faktörleri yeniden baş aktör durumuna getirmiştir.

Tedavi sırasında 4, 12, 24, 48.  haftalardaHCV RNA ölçümüne dayanan tedaviye cevap rehberliğinde yapılan kısa süreli, uzun süreli veya klasik süreli tedavilerle hem KVC oranı arttırılmış (genotip1 hastalarda %70’lere kadar), hem de gereksiz yere uzun süreli ilaç kullanımının önüne geçilmiş olmaktadır. Gerek maliyet gerekse yan etkiler ve uyum açısından daha rasyonel bir yaklaşımdır.

           

 

            Direkt Antiviral Etkili Ajanlar (DAA):  Daha önce STAT-C (“Specifically Targeted Antiviral Therapies for Hepatitis C”) diye adlandırılan bu oral antiviral ilaçlardan boceprevir  (ABD ve Avrupa’da Victrelis 200mg tb, 3x800mg/gün ) ve telaprevir (ABD’de Incivek, Avrupa’da Incivo 375mg tb, 3x750mg/gün) Mayıs 2011’de genotip 1 hepatit C tedavisi için FDA onayını aldılar. Böylece en azından ABD’de hepatit C tedavisi algoritması değişti, tamamen yenilenmiş oldu. NS3/4 serin proteaz inhibitörü olan bu ilaçlara karşı süratle direnç geliştiği için tek başlarına  kullanılamazlar.  Ancak PegIFN ve RBV ile birlikte üçlü tedavi şeklinde naif veya daha önce tedavi olmuş-cevapsız kalmış genotip 1 kronik C hepatiti hastalarının tedavisinde etkilidirler. Genotip 2/3 hastalarda etkili değildir. Hepatit C tedavisinde yani bir çığır açan bu ilaçlarla sağlanan sonuçlar aşağıda özetlenmiştir.

1)      Genotip 1 naif veya daha önce tedavi almış (cevapsız, kısmi cevaplı, kısmi cevapsız veya nüksedenler) kronik C hepatiti hastalarının yeni standart tedavisi pegIFN/RBV ile birlikte birinci jenerasyon proteaz inhibitörü ilaçlardan (Boceprevir veya Telaprevir) birisinin kombinasyonu ile yapılan üçlü tedavi...

2)      Genotip 2, 3, 4 ve diğer hastalarda daha önceki standart tedavi geçerlidir. Sadece ribavirin dozunun G1 ve tedaviye cevabı olumsuz etkileyen faktörlere sahip G2/3 hastalarda 15mg/kg’a yükseltilmesi yeni EASL kılavuzuna giren bir değişikliktir.

3)      Gerek standart pegIFN ve RBV kombine tedavisi, gerekse proteaz inhibitörü eklenerek yapılan G1 hastalardaki üçlü tedavi uygulamasında “On Treatment Response-Guided Therapy” (tedavi sırasındaki cevaba göre ayarlanan tedavi) ya da kısaca “Yanıta Bağlı Tedavi Şeması” uygulaması esastır. Bunun için Tablo-1’de belirtilen kavramların iyi bilinmesi gerekir.

 

 

PegIFN/RBV ve Boceprevir Tedavisi:

Boceprevir 200mg tabletler halindedir. Günde 3 kez (7-9 saatte bir) 800mg (4 tb) yani günlük toplam 12 tb şeklinde yemekle beraber alınmalıdır. Naif hastalarda yapılan faz III (SPRINT -2) çalışmada; ilk 4 hafta pegIFN ve RBV ile (“lead-in”) başlangıç tedavisi söz konusudur. Daha sonra boceprevirli üçlü tedavi ile devam eder.  İlk 4, 8 ve 12 ve 24. hafta sonuçları tedavinin sonrasını yönlendirir. İlk 24 hafta sonunda HCV RNA pozitif olan (veya 12. Haftada HCV RNA >100 IU/ml bulunan) hastalarda tedaviye cevapsızlık tanısı ile ilaçlar kesilir.  HCV genotipi (G1b diğerlerinden daha iyi yanıtlı), yaş (<40 yıl), bazal viral yük (<400.000 IU/ml), “nonblack” etnisite, daha hafif karaciğer hastalığı (F0-2) ve IL28 B olumlu genotipi (CC vs CT ve TT) tedaviyi gerek KVC oranları gerekse tedavi süresinin kısaltılması açısından  olumlu etkileyen faktörlerdir.  SPRINT-2 çalışması sonuçları Tablo-4’tedir.

 

 

Tablo-4          Naif (“nonblack”) hastalarda “pegIFN/RBV ve boceprevir” ile üçlü tedavi

 sonuçları (SPRINT-2, Faz 3)

 

Tedavi Şeması                                    Toplam           KVC    KVC*            KVC**    KVC***

                                                süre                oranı   “lead-in”         RVR(+)   8-24 hafta

 

1)PegIFN/RBV 4 hafta ve       28/48 hafta      %67    %82                 %89          %97                      

   + Boceprevir 24/28 hafta

  “Yanıta Bağlı Tedavi”

 

2) PegIFN/RBV 4 hafta ve      48 hafta           %68    %82                %91          %96

   + Boceprevir 44 hafta

 

3)PegIFN/RBV ve plasebo      48 hafta           %40    %52                %86         %93

 

*İlk 4 haftalık pegIFN/RBV tedavisi sonucu HCV RNA’da >1 log10azalma olanlar. HCV RNA negatif olanlarda 48 hafta standart pegIFN/RBV tedavisi yeterlidir. Boceprevirli rejimler bu hastalarda  KVC oranını arttırmaz..

**RVR (“rapid virological response”): İlk 8  hafta sonunda HCV RNA negatif olan hastalar,tedavinin 28 haftaya tamamlanması yeterlidir.  *** 8.hafta pozitif,  daha sonra 24. haftaya kadar negatifleşen  HCV RNA (“slow responders”)- bu hastalarda tedavinin 36. haftaya kadar üçlü, son 12 hafta ise ikili ( pegIFN/RBV) olarak 48 haftaya tamamlanması önerilir.

 

Not 1: Yanıta göre(RVR ve 8-24 haftada HCV RNA negatifliği)  tedavi değerlendirmesinde KVC oranları 3 grupta da  benzer oranlarda ve yüksektir. Ancak bu hızlı veya erken viral  yanıtların geliştiği hasta oranları boceprevirli 2 grupta da pegIFN/RBV kontrol grubuna göre çok daha  yüksektir. Örneğin RVR sağlanan hastaların oranı boceprevirli gruplarda %53-54 iken, kontrol grubunda %15 civarındadır.

 

Not 2:  Burada “black” hastaların sonuçları tartışılmamıştır. Daha düşük oranlarda olmakla beraber siyahi hastalarda da boceprevirli tedaviler(KVC oranları %42,% 53), standart tedaviden (KVC oranı %23) daha etkilidir.

 

Yan etkiler her 3 grupta benzerdir. Ciddi yan etkiler %9-12 arasındadır. Altı ölümden 4’ü kontrol grubu, ikisi boceprevirli tedavi grubunda (toplam 2 hastada ilaçlara-pegIFN’a bağlı intihar) olmuştur. Boceprevirli grupta tat alma bozukluğu olan disgozi (“dysgeusia”) daha sıktır (%40 vs %18), ancak tedavinin kesilme nedeni değildir. Anemi boceprevir grubunda daha sıktır (%49 vs %29). Anemiye bağlı olarak ilaç kesilmesi (%1 vs %2) , ribavirin dozu azaltılması (%13 vs %21) ve eritrtopoietein kullanımı (%24 vs %43) oranları boceprevirli gruplarda belirgin şekilde daha yüksektir. Bir diğer sorun başlangıçtaki pegIFN/RBV tedavisi ile <1 log 10 HCV RNA azalması sağlanamayanlarda KVC oranı %38 iken, viral direnç gelişmesi %40 civarındadır. Bu nedenle 12. Haftada HCV RNA >100 IU/ml ve/veya 24. Haftada HCV RNA hala pozitif olanlarda boceprevir tedavisi kesilmelidir.

 

 

PegIFN/RBV ve telaprevir tedavisi;

Benzer şekilde telaprevirle yapılan G1 kronik C hepatitli 1088 hasta içeren faz 3 çalışma (ADNACE study) sonuçları; İlk 12 haftası telaprevir ile beraber pegIFN/RBV üçlü tedavisi  alan ve 4-12 haftada HCV RNA negatif ise 12 hafta, pozitif ise 36 hafta daha sadece pegIFN/RBV tedavisi verilen hastalar (T12PR grubu) ile ilk 8 hafta üçlü tedavi, sonraki 4 hafta pegIFN/RBV alan ve 4-12. HCV RNA sonuçlarına göre ilk gruptaki gibi tedavisi 24 veya 48 haftaya tamamlanan hastalar (T8PR grubu) ve son olarak 12 hafta pegIFN/RBV ve plasebo, daha sonra da 36 hafta pegIFN/RBV alan hastalarda (PR grubu) KVC oranları sırasıyla %75, %69 ve %44 bulunmuştur (telaprevirli gruplar vs kontrol; p<0.001). Telaprevir  gruplarında yer alan hastaların %58’inde 4. haftada (RVR: rapid virological response”) veya 4-12 hafta içinde HCV RNA negatifliği (“eRVR: extended RVR”) sonucu 24 hafta tedavi mümkün olmuş ve 48 hafta tedavi ile benzer KVC sonuçları (%92 ve %88)  sağlanmıştır. Telaprevirli rejimlerde 12. Haftada HCV RNA >1000 IU/ml (HCV RNA’da azalma >2 log 10 olsa bile) ve/veya 24. haftada HCV RNA pozitifliği virolojik cevapsızlık ölçütleridir ve tedavi kesilmelidir. Virolojik cevapsızlık sıklığı  T12PR ve T8PR gruplarında sırasıyla %8 ve %13 iken PR grubunda %32’dir. Genotip 1a hastalarda virolojik cevap yetersizliği daha sıktır ve buna paralel olarak KVC daha azdır (KVC genotip 1b hastalarda %74, .genotip 1a hastalarda %66). Boceprevirli tedavilerde olduğu gibi, telaprevirli üçlü tedavide de siyahi hastalarda KVC oranları (T12PR için %62, T8PR için %58), PR tedavi grubuna göre (%25) daha yüksek ancak her üç grupta da beyaz hastalardakinden daha düşüktür.  

Telaprevirli tedavide raş, kaşıntı, gastrointestinal yakınmalar ve anemi PR tedavisine göre %10 daha sıktır. Tedavi kesilmesi oranları T12PR ve T8PR için %10, PR için %7’dir. Ancak telaprevir alınırken ilaç kesilmesine sebeb olan yan etkiler PR grubundan belirgin şekilde yüksektir (%11 ve %7 vs %1). En sık sebep ciddi raş, kaşıntı ve anemidir. Ekzamatöz özellikteki raş telaprevirin kesilmesi ile kaybolur. Bu hastaların bütün tedavi boyunca ve telaprevir alırken raş sebebiyle ilaçlarının kesilmesinin sıklığı T12PR ve T8PR gruplarında sırasıyla %11, %7 ve  %1.4 ve %0.5’tir. Anemiye bağlı tedavinin kesilmesi ve transfüzyon oranları telaprevirli gruplarda %1-3 ve %5, PR grubunda ise >%1 ve %2 civarındadır.

 

Daha önce tedavi alan hastalarda DAA tedavisi:

Bu konuda yapılan iki önemli çalışmanın (boceprevir ile yapılan “RESPOND- 2” ve telaprevir ile yapılan “REALIZE study”) sonuçları PR kontrol grubuna göre DAA ile üçlü tedavi sonucunda KVC oranlarında anlamlı artış sağlanmıştır. İlk 4 hafta PegIFN/RBV tedavisini takiben 44 hafta pegIFN/RBV ve  plasebo alan grup 1 (kontrolgrubu) ile 24 hafta boceprevir ve PegIFN/RBV üçlü tedavi alan ve 8-24 hafta arasında HCV RNA pozitif olanlarda 20 hafta daha PegIFN/RBV verilen grup 2 ve 44 hafta boceprevir ve pegIFN/RBV üçlü tedavisi lan grup 3 hastalarda; primer cevapsızlar (”null responders”) ve nüksedenlerde (“relapsers”) KVC oranları sırasıyla %7-%29, %40-%69 ve %52-%75 bulunmuştur. Sirozlu hastalarda KVC grup 1, grup 2 ve grup 3’de sırasıyla %0, %35 ve %77 olup çok önemli bir sonuçtur. Metavir F0-2 hastalarla, F3-4  hastalardaki KVC oranları grup 3 hastalarda aynı (%68) bulunmuştur. Buna göre naif veya tedavi görmüş sirozlu hastalarda (veya F 3-4 olanlarda) boceprevirli tedaviler 4+44 hafta şeklinde  uygulanmalıdır. Yan etki profili naif hastalaradaki gibidir. Telaprevir ile ilgili sonuçlar Tablo-5’te özetlenmiştir.

 

DAA ajanlarla tedavi ve IL28B polimorfizmi;

IL28B genotipi PegIFN/RBV tedavisine cevapta çok önemli bir faktördür. Sprint 2 çalışmasındaki kontrol grubunda KVC oranları genotip CC, CT ve TT’de sırasıyla %78, %28 ve %27’dir. Boceprevirli gruplarda ise CT ve TT gruplarında KVC oranları belirgin şekilde yüksektir (%55-70 arası). CC genotipinde bu katkı görülemez. Ancak boceprevirli üçlü tedavi alan CC genotpili hastaların %90’ı kısa süreli (28 hafta) tedaviye uygundur. Yani boceprevir CC genotipli hastalarda tedavi süresini kısaltmada son derece etkilidir. Benzer veriler telaprevirli tedavilerde de (Advance study) gözlenmiştir. Buna göre telaprevir alan gruplarda CC genotipli hastaların %80’i 24 haftalık kısa süreli tedaviye uygundur. Ayrıca IL28B CC genotipi tedavisi zor hastalarda DAA tedavinin yüksek başarısında rol oynamaktadır. Örnek olarak sirozlu ve F0/1 fibrozlu hastalarda KVC oranları  T12PR ve PR gruplarında sırası ile %62, %81 ile %33, %46’dır. Gerek sirozlu gerekse hafif hastalıklı gruplarda KVC oranları iki katına yakın artmıştır. Gerek boceprevirli, gerekse telaprevirli tedavilerde siyahların daha düşük KVC oranlarına sahip olmasında en önemli faktörlerden birisi, muhtemelen birincisi olumsuz etkili IL28B genotipidir. TT hakim genotiptir, olumlu CC genotipi sıklığı %20 veya altındadır .          

 

 

Tablo-5 Daha önce tedavi alan hastalarda tpegIFN/RBV ve telaprevir tedavisi sonuçları

             (“Realize study” sonuçları)

                                                    KALICI VİRAL CEVAP (KVC) ORANLARI

                                               T12PR48                   Lead-in T12PR48     PR48 (kontrol)

Nükslü hastalar                      %83                            %88                            %24

(“relapsers”)

 

Kısmi cevaplılar                     %59                            %54                            %15

(“Partial responders)

 

Primer cevapsızlar                  %29                            %33                            %5

(“null responders)

 

NoT: Yan etki profili naif hastalardaki gibidir. “Lead-in” fazının etkisi görülmemiştir. Tedaviye yanıtsız kalan hastalarda virolojik direnç riski yüksektir.  Tedaviyi kesme kuralları daha önce belirtildiği gibidir.

 

            1986 yılında “non,A-non,B” hepatitinde standart IFN alfa tedavisi ile başlayan ve 10 yıl sonra ribavirin kombinasyonu ve 2000’li yıllarda pegIFN/RBV ve tedavinin optimizasyonu ile yüzgüldürücü sonuçlara ulaşan kronik C hepatiti tedavisinde “Yanıta Dayalı Tedavi Şemaları” ve yeni DAA devreye girmesi ile etkili, çok daha başarılı ancak aynı zamanda hem hastalar hem de hekimler için daha zor ve daha pahalı ve daha meşgul edici bir tedavi sürecine gelmiş bulunuyoruz. Sırada bekleyen çok sayıda yeni DAA (başka proteaz inhibitörleri, polimeraz inhibitörleri ve diğerleri) söz konusu. Daha önce başka bir yazımda belirttiğim gibi böyle giderse gelecek dekatlar aşısı olmadan tedavi  ile eredike edilecek bir kronik viral infeksiyonun hikayesine tanıklık edecekler. 

           

KAYNAKLAR

 

1)      EASL Clinical Practice Guideline: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245-264.

2)      Ghany MC, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL and Seeff LB. AASLD Practice Guideline: An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by AASLD. Hepatology 2011; 54: 14