Kronik C Hepatiti Tedavisi 2016

hepatit

KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ ’ 2016

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu

                Tedavide İnterferonlu Yıllar

                Yaklaşık çeyrek asır önce keşfedilen hepatit C virusuna  (HCV) bağlı kronik infeksiyon;  kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler kanserin hepatit B virusundan sonraki en sık sebebidir (1). Küresel bir halk sağlığı sorunudur. Önce hepatit B daha sonra hepatit A viruslarının keşfini takip eden 1970 ve 1980’li yıllarda parenteral yolla bulaşan Non-A, Non-B (NANB) hepatiti olarak isimlendirilen tablonun sebebinin HCV olduğu 1989 yılında gösterildi (2). Böylece HCV tanısı ve tedavisi için yeni bir döneme geçildi.  İlk tam metin olarak yayınlanan başarılı tedavi girişimi 1986 yılında 10 NANB hepatiti vakasının %50’sinde standart interferon-alfa (sIFN) monoterapisi ile biyokimyasal kalıcı cevap (devamlı ALT ve AST normalliği) sağlanmasıdır (3). Daha sonra 1990-2011 arası sIFN monoterapisi,  sIFN+ribavirin (RBV) ve ardından “pegylated interferon alfa-2a veya 2b” (pegIFN)+RBV kombine tedavileri  ile önemli ancak yeterli olmayan kalıcı viral cevap (KVC) sağlanan uzunca bir dönem yaşandı. PegIFN ve RBV ile yapılan üç büyük çalışmanın sonuçları 2001-2011 arasındaki 10 yılda uygulanan alternatifsiz ve oldukça başarılı olan tedavisinin esasını oluşturdu (4-7). Ortalama olarak genotip 1 hastalarda %50, genotip 2 veya 3 hastalarda ise %70-80 kalıcı viral cevap (KVC) sağlandı. Bu kalıcı viral cevebın hepatit C infeskiyonunun kürü anlamına geldiğinin gösterilmesi gerçek bir başarı öyküsünü oluşturdu (8).  İlk kez 2011 yılında direk etkili antiviral ajanlar (DAA) olarak telaprevir (TPV) ve boceprevir (BOC) isimli birinci kuşak  NS3-4A proteaz inhibitörü ilaçlarla PegIFN+RBV kombine tedavisi  (PegIFN+RBV+TPV veya BOC üçlü tedavi)  FDA onayı alarak o zamana kadarki en yüksek tedavi başarısı oranlarına erişilmesini sağladı (9). Bir diğer birinci kuşak NS3-4A proteaz inhibitörü olan ikinci dalga ilaç simeprevir (SMV) ile PegIFN+RBV+SMV üçlü  kombinasyonu bir sonraki aşama oldu (10).  Birinci kuşak proteaz inhibitörleri G1 (özellikle G1b) HCV hastalarında etkilidir. Diğer genotiplerde etkisizidr.  Kronik C hepatiti tedavisinde pegIFN ve RBV ile kombine kulanılan son DAA olarak pangenotipik etkili bir nükleozid  analogu  ve “RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)” inhibitörü olan sofosbuvir (SOF) 2013 yılında gündeme gelmiştir(11). Kronik C Hepatiti tedavisinde 1990-2013 arasında yaşanan bu gelişmeler Tablo’1 de özetlenmiştir (12).   

IFN’siz (“IFN-Free”) Tedavi                                                                                                                 Direk Etkili Antiviral Ajanlarla (DAA) Tedavi Dönemi

HCV’nin moleküler yapısı ve replikasyon çemberinin deşifre edilip  in vitro ortamlarda (“subgenomic, genomic replicon systems”), hücre kültürlerinde çoğalmasının sağlanmasını takiben, HCV replikasyonunda rol oynayan enzim sistemlerinin (NS3-4A proteazlar, HCV RdRp, NS5A proteaz vb) ayrıntılı haritasının elde edilmesi ile bu hedeflere yönelik DAA ilaçların geliştirilmesi 2000’li yılların sonunda HCV tedavisinde devrim niteliğinde gelişmelere yol açtı. Onlarca ilaç geliştirildi, bunlardan bazıları FDA ve ardından EMA (European Mecicine Agency) tarafından onaylandı ve klinik pratikteki yerini aldı (Tablo-2).  2014 yılı sonunda FDA, 2015 başında EMA tarafından onaylanan ve 2015 Mart ayında Türkiye’de Sağlık Bakanlığınca ruhsat verilen ancak hala SGK tarafından geri ödeme kapsamına alınmamış olan  pangenotipik etkili Sofosbuvir 400mg + Ledipasvir 90mg  kombine tek tablet ile genotip 1 ve 4 hastalarda etkili  pROD (Paritaprevir 50mg/ritonavir 75mg + Ombitasvir 12.5mg tek tablet, 1x2tb ve Dasabuvir 250mg tb, 2x1 tb)  kombine tedavileri ile KVC oranları nonsirotik hastalarda >%95, sirotik hastalarda >%90 ve daha önceki tedaviye tam cevapsız sirotik hastalarda ise >%80 seviyelerine ulaştı (12-14). Genotip 3 sirotik veya ileri fibrozisli ve önceki tedaviye yanıtsızlardaki düşük (%60-70) KVC oranları Sofosbuvir+Daclatasvir ±Ribavirin kombine tedavisi ile %90’lara ulaşmıştır (15, 16). HCV tedavisinde en yeni gelişme 2016 Ocak ayında Grazoprevir/Elbasvir 

kombine tek tablet tedavisinin genotip 1 ve genotip 4 hastalar için FDA onayını alması olmuştur (17).  Bir diğer DAA tedavisi seçeneği ise genotip 1b HCV tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş ve ülkemizde de ruhsatlandırılmış olan Asunaprevir+Daclatasvir kombine tedavisidir. Tedavi öncesi tarama ile RAV negatif olduğu saptanan hastalarda KVC oranları %90 ve üzerindedir (18). Mevcut IFN’siz, tamamen oral alınan ilaçlarla HCV tedavisi sonuçları Tablo-3’de verilmiştir (12-19).  Hedef daha kısa süreli ve daha etkili kombine tedavilere ulaşmaktır.  Ribavirin hala bazı özel durumlarda tedavi etkinliğini arttırmak veya tedavi süresini kısa tutmak için kullanılmaktadır (19).  

                Ülkemizde Sofosbuvir,  Sofosbuvir+Ledipasvir,  PrOD kombine tedavileri ve son olarak ta Asunaprevir+Daclatasvir kombine IFN’siz oral tedavi ilaçları ruhsatlandırılmıştır. Ancak SGK tarafından henüz geri ödeme  listesine alınmadığı için hastalarımıza reçete etmemiz mümkün olamamaktadır. 

İLETİŞİM:

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu     Gastroenteroloji-Hepatoloji Bölüm Başkanı

Memorial Şişli Hastanesi, Piyalepaşa Bulvarı Okmeydanı, İstanbul  34285   

 Tel: 0212 3146666 (4007, 4015), Fax: 0212 3146615, GSM 0542 8910151     

  ycoglu@gmail.com
yilmaz.cakaloglu@memorial.com.tr
, yilmaz.cakaloglu@memorial.com.tr