Kırmızı Antijenin Hikayesi

hepatit

 Kırmızı Antijenin Hikayesi

 

Yılmaz Çakaloğlu

 

Viral hepatitle ilgilenen herkes Blumberg adını bilir. Baruch S Blumberg 1960’lı yılların başlarında bugün hepatit B yüzey  antijeni (HBsAg) olarak adlandırdığımız antijenin keşfinde başroldeki kişi… Bu keşif ona 1976 yılında Nobel Tıp ödülünü getirdi. BS Blumberg uzun yıllarını Hepatit B ile ilgili araştırmalara verdi ve hepatit B aşısının geliştirilmesini sağlayan ekibin başında yer aldı. Bu bir biyografi yazısı değil aslında. Ancak BS Blumberg’in ilginç hayatı biyografi meraklıları için çok iyi bir malzeme olabilir. Bakın Blumberg ne diyor; Yaklaşık 50 yılım tıp ve tıbbi araştırmalar ile geçti. Astrobiyoloji ile tanıştığım zaman “hayat nedir? Diğer gezegenlerde hayat varmıdır?” gibi sorular sormaya başladım. Ve birden  artık hastalıklar, hastalar ve ölüm hakkında düşünmediğimi fark ettim. Bu büyük bir değişimdi. Kendisi şimdi ne mi yapıyor? NASA’da (National Aeronatics and Space Administration) Astrobiyoloji Enstitüsü direktörü. Bu ilginç hayat hikayesini başka bir yazının konusu olarak sonraya bırakalım.

 

Yer NIH (National Institute of Health), Bethesda, Amerika Birleşik Devletleri (ABD). Yaklaşık 40 yıl önce, farklı alanlarda çalışan 3 araştırmacı  yıllar sonra ne olduğu tam olarak anlaşılabilecek bir laboratuar sonuç (bulgu) ile karşılaştılar. Kimdi bu 3 araştırmacı; birincisi o dönemde insanlar ve toplumlardaki genetik polimorfizm (çeşitlilik) ile hastalıklara eğilim arasındaki ilişkiyi araştıran ve konusunda tanınmış bir uzman olan genetikçi Baruch S Blumberg, ikincisi kanın hücresel elementlerine karşı olanlar dışındaki transfüzyon reaksiyonlarında rol oynayan antikorları araştıran bir hematolog olan Harvey J Alter ve üçüncüsü ise bir laboratuar teknisyeni olan Sam Visnich. HJ Alter özellikle kan transfüzyonu konusunda dünyaca ünlü bir hematolog olarak çalışmalarını devam ettirirken, Sam Visnich laboratuardaki bilimsel hayatına son verip, askeri pilotluktan gelen tecrübesi ile sivil havayollarında pilotluk yapmayı seçti.

O dönemde araştırmacılar, nisbeten basit bir yöntem olan “agar gel diffusion” ile çok sayıda transfüzyon yapılmış hastalarda gelişen ve “native” olmayan plazma proteinlerine karşı oluşan ve transfüzyon reaksiyonlarından (ateş, ürtiker, anafilaksi gibi) sorumlu olabilecek antikorları ve farklı insan topluluklarındaki betalipoproteinleri inceliyorlardı. HJ Alter 1964 yılında lipid boyası ile çok zayıf reaksiyon veren, ancak protein boyası (azocarmine) ile kırmızı renkte boyanan bir ince kırmızı hat-çizgi (presipitin) tesbit eder. Bu reaksiyon tekrarlanan testlerde de net olarak gösterilir. Sonuç çok transfüzyon yapılmış hemofilik bir hastanın serumundaki antikorlarla, bir Avusturalya yerlisinin (“aborigine”) serumundaki antijenler arasındaki antijen-antikor reaksiyonunun tesbitidir. Avusturalya yerlisinin serumunun çalışılmasının sebebi BS Blumberg’in genetik polimorfizm ile ilgili saha çalışmaları sırasında toplamış olduğu çok sayıda farklı etnik topluluğa ait serumların ellerinde bulunması idi. Böylece yeni bir antijen bulunmuştu. Başlangıçta boyanma özelliğinden (presipitinin rengi) dolayı “kırmızı antijen” denilen, ancak daha sonra saptandığı kişinin orijini sebebiyle Avusturalya (Au) Antijeni  olarak adlandırılan HBsAg’nin hikayesi böyle başlamıştı. Bazıları ona Blumberg antijeni de demişlerdi.

           

Sonra ne oldu?  Pekala, diğer bir çok anlamı ve önemi bilinmeyen laboratuar veya klinik gözlemler gibi “kırmızı antijen” de bir kenarda unutulabilir ve bilim çöplüğünde yok olabilirdi. Ancak böyle olmadı. Bu önce normal popülasyonda sonra da lösemili hastaların serumlarında araştırıldı ve sırasıyla %01 ve %10 pozitif bulundu. Kırmızı antijen lösemili hastalarda 100 kat daha sıktı. Bu bulgu,  Blumberg’in bu antijenin lösemi ile ilgili, predispozan bir protein olduğunu düşünmesine sebep oldu. Blumberg ve arkadaşları ısrarla konunun üzerine gitmeye devam ettiler. Löseminin sık olduğu Down sendromlu hastalarda yaptıkları araştırmalar, kırmızı antijenin (Au antijeni) infeksiyöz bir hastalığın işareti olduğunun ilk önemli ipuçlarını verdi. Özetle Down sendromlu yenidoğanlarda Au antijeni hemen hemen yokken, özel okullardaki (“institutions”)  Down sendromlu çocuklarda %30, buna karşılık evlerinde yaşayanlarda %1’inde saptanması, Au antijeni pozitifliğinin genetik olmadığını, toplu yaşanılan kurumlarda sık olduğunu yani infeksiyöz bir özellik taşıdığını göstermekte idi. Üstelik Au antijeni pozitif Down sendromlu çocuklarda ALT düzeylerinin, negatif olanlara göre daha yüksek olması bir diğer önemli bulgu idi. Bilmecenin çözümü yakındı.

Blumberg 1964 yılı sonunda NIH’den ayrılmış ve gerek Au antijeni ile ilgili gerekse diğer alanlardaki çalışmalarını “Institute of Cancer Research (ICR), Philadelphia”da sürdürmeye başlamıştı. Blumberg’in yanında çalışan laborantlardan Barbara Werner akut hepatit olunca kendi yaptığı testle serumunda Au antijenini pozitif bulur. Daha önce kontrol grubu olarak Au antijeni negatif bulunduğundan, bu belkide kırmızı antijenin (Au antijeni, HBsAg) insanda hepatit yaptığının ilk serolojik bulgusudur denilebilir. Benzer zaman diliminde Down sendromlu bir hastada akut hepatit sırasında daha önce negatif olan Au antijeninin pozitif bulunması rapor edilmiştir. Bu iki hasta Au antijeninin akut hepatit etkeni olduğunun serolojik olarak gösterildiği ilk hastalardı. Lösemili hastalardaki yüksek prevalans aynı şekilde infeksiyöz ve parenteral yolla bulaşan bir ajan lehine idi. Çünki bu hastalar sık transfüzyon almış ve tıbbı tedavi uygulanmış kişilerdi. HJ Alter’in ifadesi ile hikaye tamamlanmıştı; “It was like a Hercule Poirot mystery fell into place and created a coherent whole. The killer was a virus, the antigen was its cloak, the victims were blood recipients, institutionalized persons and sporadic populations and the weapon was a needle or any conduit that would transmit blood or other bodily fluids from person to person. Case closed.”

Yukarıda özetlenen son derece ilginç ve heyecan verici olduğuna inandığım hepatit B virusunun (HBV)  keşfi ile ilgili gelişmeleri takiben gerek laboratuar gerekse klinik sahada adeta bir bilgi patlaması olmuştur. Önce Au antijeni pozitif hepatitli hastaların kanında elektronmikrokop ile viral partiküller gösterilmiş (Dane partikülü), daha sonra ise Krugman ve ark.nın zeka özürlü çocuklarda yaptığı ve etik yönden hala tartışılmakta olan (etik komite kararı ile yapılmış olmasına rağmen) araştırma ile farklı akut hepatit tablolarından iki farklı virusun sorumlu olduğunu gösteren çalışmaları gelmiştir. Bu çalışmada serum hepatiti (Au antijeni pozitif) veya infeksiyöz hepatit olan kişilerden hazırlanan materyel oral ve parenteral yolla hepatitin sık görüldüğü bir okulda (Willowbrook State School in Staten Island, New York) yaşayan mental özürlü çocuklara verilmiş ve elektronmikroskopi ile immunolojik açıdan farklı iki ayrı viral hepatit tablosu ve etkenlerinin (Hepatit A virusu, HBV) gösterilmesi mümkün olmuştur. Bu araştırma etik yönden çok tartışılmış, açıkça etik değildir denilememesine rağmen yayınlanmak için gönderildiği “New England Journal of Medicine” tarafından  etik endişelerle kabul edilmemiştir.  Buna rağmen Krugman ve arkadaşlarının daha sonra hepatit B aşısının geliştirilmesinde çok önemli katkıları olan ve kızamık eredikasyonunu sağlayan çalışmalar yapan son derece saygın çocuk hekimleri olarak dünya tıp literatüründe yer aldıklarını belirtmek gerekir.

Hepimiz insanlık tarihindeki bir çok bilimsel keşfin tesadüflere (!) veya merak sahibi kişilerin herkese sıradan gelen olaylara farklı gözle bakmalarına bağlı olduğunu biliriz. Örnek mi istiyorsunuz?  Isaac Newton’un başına düşen elması ve yerçekimi kanunları, Gregor Mendel’in bezelyeleri ve genetiğin kuralları ve daha yakına gelirsek Alexander Fleming’in penisilini keşfi….  ilk akla gelecek olanlardır.

Bugün dünya nüfusunun üçte birinin (2 milyar kişi) maruz kaldığı bir infeksiyon etkeni olan HBV; 400 milyon taşıyıcıdan, milyonlarca kronik hepatit, siroz veya hepatoselüler karsinomalı hastadan ve ölümlerden sorumlu bir etken olarak önemini sürdürmektedir. Ancak insanlik bu olağanüstü rakibine karşı koymak, hatta onu yok edebilmek için önemli hamleler yapmıştır. Kırmızı antijenin keşfi ile başlayan ve aşı geliştirilmesi ile devam eden ve mevcut hastaların tedavisi ile tamamlanmaya çalışılan bu antiviral savaşta rol oynamış hasta, araştırmacı, hekim ve diğer mesleklerde yer alan herkese teşekkür ederek yola devam etmemiz gerekiyor.  Araştırmacı hayatını evrenin gizemi üzerine yapılan çalışmalarla devam ettirdiğini öğrendiğimiz Dr. Blumberg, bir mülakatında “Mars’da hayat var mı?” sorusunun kendisi için çok daha ilginç olduğunu, artık viruslar ve hastalıklarla ilgilenmediğini fark ettiğini söylüyor. Yazımı Dr Blumberg için daha da ilginç olabilecek bir soru ile bitirsem diyorum; “Mars’ta hepatit B virüsü var mı?”  Ne dersiniz…

           

KAYNAKLAR

1. Das P. Baruch Blumberg-hepatitis B abd beyond. Lancet Infect Dis 2002; 2: 767-771.

 

2. Reuben A. Thin Red Line (Landmarks in Hepatology). Hepatology 2002; 36: 770-773.

 

3. Alter HJ. The unexpected outcomes of medical research: serendipity and the Australia antigen (Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A new antigen in leukemia sera. JAMA 1965; 191: 541-546). J Hepatol 2003; 39: 149-152.

 

4. Nobel Chronicles. 1976: Baruch S Blumberg (b 1925); Daniel Carleton Gajdusek (1923). Lancet 1999; 354: 1394.

 

5. Baruch S Blumberg. Australia antigen and the biology of hepatitis B. Nobel Lecture December 13, 1976.