KARACİĞER NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI HEPATİT C TEDAVİSİ

hepatit

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu

Ruiz ve ark. (1) 2013 yılında 67 yaşında, genotip (Gt) 4 hepatit C virusuna (HCV) bağlı ve daha önceki pegile interferon (PegIFN) ve ribavirin (RBV) kombine tedavisine yanıtsız, refrakter assit ve ensefalopati atakları ile mükerrer hastane yatışı olan ileri dekompanse sirozlu (CPT: Child-Pugh-Turcott skoru C12, MELD skoru 16) kadın hastada sofosbuvir (SOF) 400mg/gün ve RBV 1200mg/gün 24 hafta tedavisi ile 8.haftada HCV RNA negatifleşmesi ve ardından KVC ile birlikte belirgin klinik ve laboratuar iyileşme (CPT A6 ve MELD skoru 12) sağlandığını ve hastanın nakil listesinden çıkarıldığını yayınlamıştır. Bu yayın ileri dekompanse sirozlu bir hastanın DAA tedavisi sonucu sağlanan iyileşmeye bağlı olarak karaciğer nakli listesinden çıkarılmasının (“delisting”) ilk yazılı raporudur.

Yaklaşık iki dekad süren interferon’lu kombinasyonlardan sonra 2010’lu yıllara damgasını vuran değişik direk antiviral etkili hepatit C ilaçları ile yapılan tedaviler son derece yüksek (>%90) kalıcı viral cevap (KVC) ve kür sağlamaları yanı sıra, dekompanse siroz ve karaciğer transplant alıcıları dahil her hasta grubunda güvenle kullanılabilme özelliğine sahiptirler. Pratik olarak her biri karaciğer nakli adayı olan dekompanse (CPT B ve C grubu hastalar, skor ≥7) sirozlu hastalarda tedavi zamanlaması (karaciğer nakli öncesi veya sonrası veya nakil dönemini içeren devam eden tedavi), KVC oranları, nakil öncesi tedavinin olumlu sonucuna bağlı olarak bekleme listesinden çıkarılan veya inaktif konumda tutulan mutsuz ve umutsuz! hastalar, yandaş hastalıklar ve kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimlerin yarattığı sorunlar, direkt antiviral ajanlarla (DAA) tedavinin hepatoselüler karsinoma (HSK) riskinde artışa sebep olduğu iddiası ve HBV seropozitifli hastalarda HBV reaktivasonu gibi önemli konular hepatolojinin güncel tartışma başlıkları arasındadır (Tablo-1). Bunlardan konumuzla ilgili ilgili olanları aşağıda ele alınacaktır.

Tablo 1) Karaciğer Nakli Öncesi-Sonrası Hepatit C Yönetimi: Konu Başlıkları (2)


A) Karaciğer Nakli Öncesi
a) Hangi ilaçlarla ne zaman ve ne kadar süre tedavi ve KVC sonuçları
b) Yapılan tedavinin olası klinik sonuçları nelerdir ?
c) Dekompanse sirozlu (±HSK) hastalarda tedavi kararı
d) DAA Tedavisine Cevapsız ve Dirençli Viral Suş Olan Vakalarda Tedavi
B) Karaciğer Nakli Sonrası
a) Hangi DAA ilaçları ile tedavi yapılmalı (immunosüpresifler ve diğer ilaçlarla etkileşim, karaciğerin ve böbreklerin durumu, diğer sorunlar dikkate alınmalı)
b) Tedavinin zamanlaması ve KVC sonuçları
c) Ekstrahepatik tablolara ve HSK nüksüe HCV tedavisinin etkisi
d) Retransplantasyon kararına DAA ile HCV tedavisinin etkisi
e) HCV pozitif donörlerin daha sık kullanılması…

Bu yazıda bugün artık terk edilmiş olan PegIFN+RBV ve bu kombinasyona birinci kuşak DAA’ların (telaprevir ve boceprevir) eklenmesi ile sağlanan üçlü kombinasyon ile kompanse/dekompanse siroz hastalarında yapılan çalışmalara yer verilmeyecektir. Doğrudan DAA ilaçlar ile ilgili tedavi bilgiler ele alınacak ve gerekli tartışmalar ve yorumlara yer verilecektir.

Karaciğer Nakli Öncesi Tedavi
İleri karaciğer fonksiyon bozukluğu olan dekompanse siroz hastalarında karaciğerde metabolize edilen NS3/4A proteaz inhibitörü ilaçların kullanılması kontrindikedir. Bu sebeple proteaz inhibitörleri içeren “paritaprevir/ritonavir, ombitasvir ve dasabuvuvir (PrOD)” tedavisi yanısıra yeni ve çok etkili pangenotipik ilaçlar olan “SOF/VLP/Voxilaprevir” ve “Pibrentasvir/Glecaprevir” kombinasyonları da dekompanse hastalarda kullanılmamalıdır. Dekompanse sirozlu hastalarda karaciğer nakli öncesi yapılan DAA kombine tedavileri ile ilgili prospektif çalışmaların önemli sonuçları Tablo-2’de özetlenmiştir (3-9). Özelllikle CPT-C hastalarda KVC12 sonuçları, kompanse karaciğer hastalığı olanlara gore düşüktür. Tedaviye RBV eklenmesi ve/veya sürenin 24 haftaya uzatılması tatminkar bir olumlu etki yapmamıştır. Bu durumda son devre karaciğer hastalığı olanlarda tedavinin nakil sonrasına bırakılması önerilir. Yapılan çalışmaların sonuçlarına göre MELD skorunun >20 olduğu (Amerika’da 23-27 arası, ortalama ≥25) ve klinik olarak ciddi portal hipertansiyon bulguları ve klinik komplikasyonlarının (refrakter assit, mükerre kanamalar, hepatorenal sendrom vb) bulunduğu CPT-C hastalarda tedavi karaciğer nakli sonrasına bırakılmalıdır (10-12).

Karaciğer Nakli Sonrası HCV Tedavisi; Karaciğer nakli sonrası HCV nüksü kuraldır. HCV RNA daha ilk gün, saatler içinde kanda pozitif olur. Önceki yıllarda gerek yeterince etkili ve emniyetli ilaçların olmaması, gerekse tedavide gecikme veya başarısızlık posttransplant HCV nüksü gelişen hastalarda 5 ve 10 yıllık sağkalım sürelerinin, diğer hasta gruplarına gore %10 daha az olmasını ve 5 yıl içinde siroz gelişen %30 hastada retransplantasyon konusundaki çekinceleri izah eder. DAA ile etkili ve güvenli posttransplant HCV tedavisi bu tabloyu tamamen değiştirmiştir. Nativ HCV kaynağı çıkarılmış, nüksün erken dönemindeki alıcılarda tedavinin daha başarılı olacağı düşünülebilir. Yerleşmiş, hatta siroz gelişmiş hastalarda dahi >%90 KVC12 sağlayan yeni tedaviler konusunda en çok dikkat edilmesi gereken husus immunosüpresyon ilaçları ve nakil hastalarının kullandığı diğer çok sayıdaki ilaçla oluşabilecek etkileşimlerdir. Bu açıdan SOF+LDV, SOF+VLP ve SOF+DCV genel olarak en güvenli kombinasyonlardır. Everolimus ile sınırlı etkileşim olabilirken, siklosporin, takrolimus, sirolimus, azatioprin ve mikofenolat mofetil ile etkileşim görülmez (3, 16, 24). GRZ/EBV, PrOD ve SIM daha sık ve çok sayıda ilaçla etkileşir. Ciddi doz ayarlamaları gerekebilir. Bu nedenle tercih edilmezler. Ancak ciddi renal fonksiyon bozukluğu olanlarda (GFR<30) SOF dozu azlatılmalıdır veya GRZ/EBV tercih edilmelidir. Normal posttransplant hastalarda söz konusu DAA rejimlerinin kullanılması (süre ve doz bakımından) nakil olmamış hastalardaki gibidir. Posttransplant dönemde HCV tedavisindeki başarılı sonuçlar; HCV nüksüne bağlı dekompanse siroz gelişmesi veya başka sebeplerle retransplantasyon gereksinimi olan hastalarda bu kararı kolaylaştırabilir. Ayrıca karaciğeri iyi durumdaki HCV pozitif donörlerin kullanılmasını olanaklı kılar. AASLD ve IDSA ortak kılavuzunun son versiyonuna gore karaciğer nakli öncesi ve sonrası tedavi şemaları Tablo 3a ve 3b’de verilmiştir (29).

KAYNAKLAR
1) Ruiz I, Feray C, Pawlotsky J-M and Hezode C. Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhoisi delisted for liver transplantation after successful sofosbuvir-based treatment. Liver Transpl 2014; 21: 408-409.
2) Belli LS et al. ELITA consensus statements on the use of DAAs in liver transplant candidates and recipients. J Hepatol 2017: 67: 585-602.
3) Verna EC. HCV treatment in patients with decompensated liver disease. Clin Liver Dis 2017; 10: 83-86.
4) Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection with advanced liver disease. Gastroenterology 2015; 149: 649-59.
5) Manns M, Samuel D, Gane EJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multi-center, open label, randomised, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2016; 16: 685-97.
6) Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence. Hepatology 2016; 63: 1493-1505.
7) Jacobson IM, Poordad F, Firpi-Morell R, et al. Efficacy and safety of grazoprevir and elbasvir in hepatitis C genotype 1-infected patients with Child-Pugh class B cirrhosis (C-SALT Part A). J hepatol 2015; 62:S193.

8) Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, Muir AJ, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Eng J Med, 2015: 373: 2618-28.
9) Lawitz E, Poordad F, Gutierrez JA, et al. Simeprevir, daclatasvir and sofosbuvir for hepatitis C virus-infected patients with decompensated liver disease. J Viral Hep 2017; 24: 287-94.
10) Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, et al. Delsiting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eredication: A European study. J Hepatol 2016; 65: 524-31.
11) Pascasio JM, Vinaixa C, Ferre MT, et al. Clinical outcome of patients undergoing antiviral therapy while awating liver transplantation. J Hepatol. 2017 Aug 24. pii: S0168-8278(17)32215-8. doi: 10.1016/j.jhep.2017.08.008. [Epub ahead of print].
12) Chatawal J, Samur S, Kues B, Ayer T, et al. Optimal timing of hepatitis C treatment for patients on the liver transplant weiting list. Hepatology 2017: 65; 777-788.
13) Foster GR, Irving WL, Cheung MCM, et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosi. J hepatol 2016: 64: 1224-31.
14) Welzel TM, Petersen J, Herzer K, Ferenci P, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, achieved high sustained virological response rates in patients with HCV infection and advanced liver disease in a real world cohort. Gut 2016; 65: 1861-70.
15) LacombeK, Fontaine H, Dhiver C, et al. Real-world efficacy of daclatasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, in HIV/HCV coinfeted patients with afvanced liver disease in a French Early Access Cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 2017; 75: 97-107.
16) Anand AC. Potential liver transplant recipients with hepatitis C: Should they be treated before of after transplantation? J Clin Exp Hepatol 2017: 7: 42-54).
17) Carrion AF, Khaderi SA, Sussman NL. Model for end-stage liver disease limbo, model for end-stage liver disease purgatory, and the dilemma of treating hepatitis C in patients awaiting liver transplantation. Liver Transpl 2016; 22: 279-80.
18) Flemming JA, Kim WR, Brosgart CL and Terrault N. Reduction in liver transplant wait-listing in the era of direct-acting antiviral therapy. Hepatology 2017; 65: 804-12.
19) Curry MP. Direct acting antivirals for decompensated cirrhosis. Efficacy and safety are now established. J Hepatol 2016; 64: 1206-07.
20) Coilly A, Roche B, Duclos-Vallee J-C, Samuel D. Optimum timing of treatment for hepatitis C infection relative tol iver transplantation. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016: 165-72.
21) Everson G. Waiting for “The Liver” – No longer? J hepatol 2016: 65: 467-69.
22) Njei B, McCarty TR, Fortune BE and Kim JK. Optimal timing for hepatitis C therapy in S patients eligible for liver transplantation: A cost-effectiveness analysis. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 1090-1101.
23) Van der Meer AJ, Berenguer M. Reversion of disease manifestations after HCV eredication. J Hepatol 2016; 65: S95-S108.
24) Belli LS, Duvoux C, Berenguer M, et al. ELITA consensus statement on the use of DAAs in liver transplant candidates and recipients. J Hepatol 2017; 67: 585-602.
25) Beste LA, Green PK, Berry K, et al. Efectiveness of hepatitis C antiviral treatment in a USA cohort of veteran patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017; 67: 32-39.
26) Prenner SB, VanWanger LB, Flamm Sl, et al. Hepatoscellular carcinoma decreases the chance of successful hepatitis C virus therapy with direct-acting antivirals. J hepatol 2017; 66; 1173-81.
27) Mazzarelli C, Cannon MD, Belli LS, Agarwal K. Direct-acting antiviral therapy in patients with hepatocellular cancer: The timing of treatment everything. J Hepatol 2017.
28) Donato MF, Morelli C, Romagnoli R, et al. Prevention of hepatitis C recurrence by bridging sofosbuvir/ribavirin from pre to post-liver transplant: A real-life strategy. Liver ınt 2017; 37: 678-83.
29) AASLD and IDSA HCV guidance: Recommendations for testing, managing and treating hepatitis C. https://www.hcvguidelines.org September 21, 2017.