Hepatit C’nin Hikayesi; 1986-2015

hepatit

 Hepatit C’nin Hikayesi; 1986-2015

 

 

Yılmaz Çakaloğlu

 

“Hepatit C hepatoloji ve hepatologlar için  sadece büyük bir bilimsel uğraşı alanı değil aynı zamanda büyük bir iştir. İyi veya kötü, doğru veya yanlış olup olmaması bir yana, hepatologlar şimdiye kadar hiç bu kadar endüstri destekli yoğun bir dikkatin ve büyük bir cömertliğin odağında olmamışlardı” Paul D.Berk 2000*

 

Virusun Keşfi / Uzun Hikaye

HCV’nin hikayesi eski. Postransfüzyon hepatit ile yaşıt. Yıllarca Ne A, Ne B hepatiti (“Non-A, Non-B Hepatitis” NANBH) olarak tanındı (1). 1989 yılında 20 yıl süren bir çabanın sonunda hepatit C virüsü  (parenteral yolla bulaşan  NANBH) keşfedildi. Hem de daha önce hiç bir mikroorganimanın tanınmasında uygulanmamış bir yöntemle...  Micheal  Houghton ve ark.  (2,3) mikroskopik olarak görülmemiş ve bilinen yöntemlerle bir türlü saptanamamış bir virusu, genom yapısını ve dolaşımdaki antikorlarını bilmeden, kanla bulaşan NANBH vakalarından elde edilen cDNA (“complomentary DNA”) klonları kütüphanesi aracılığı ile tesbit etmişlerdir. Bunun gerçekleşmesinde NANBH tanısı alan hastalardan sağlanan bilgiler ve araştırma materyali  ile şempanzelerde yapılan çalışmaların (NANBH etkeninin bulaşıcı bir ajan olduğunun, filtre edilebilir ve lipid içeren bir kılıfa sahip olduğunun gösterilmesi ve biyolojik ajanın amplifiye edilebildiği in vivo ortamın sağlanması gibi) önemi ve katkısı çok büyüktür (2-4). Daha önce hepatit Delta virusu (HDV) genomunun klonlanmasındaki tecrübelerinden yararlanan Houghton ve ark. (5), yüksek infektivite titresine (106 şempanze infeksiyöz dozu/ml) sahip NANBH’li bir şempanzeden sağlanan çok miktarda  plazmanın ultrasantrifüjü sonucu sağlanan materyelden elde edilen nükleik asid dizinlerinden oluşturulan proteomik cDNA klonları kütüphanesini kullandılar.  Putatif antiviral antikor kaynağı olarak ele alınan kronik NANBH’li hasta serumu ile rekasiyona sokulan yaklaşık bir milyon cDNA klonundan sadece birisinin (5-1-1 klonu) immunolojik reaksiyon vermesi ile HCV tanısındaki en önemli adım atılmış oldu (“Blind cDNA immunoscreening”).  Bu klonun putatif NANBH virusuna ait olduğunu gösteren eş zamanlı bir diğer bulgu, daha büyük bir “overlapping” klonun (cDNA 81) konak genomuna değil, yaklaşık 10.000 nükleotidli bir pozitif sarmallı RNA’ya ait olduğunun ve bunun da Togavirus veya Flavivirus ailesine ait bir özellik olduğunun gösterilmesidir. Eğer  cDNA kütüphanesinde     5-1-1 cDNA klonu olmasaydı, HCV’nin tanınması yıllarca gecikecek, belki de hala araştırmalar devam ediyor olacaktı. Ardından HCV genomunun tam yapısı gösterildi. HCV Flavivirus ailesi içinde Hepacivirus olarak sınıflandı. Zaman kaybedilmeden HCV infeksiyonu tanısında kullanılacak serolojik testler geliştirildi ve NANBH tanısı ile izlenen hastaların büyük çoğunluğunun kronik C hepatiti olduğu anlaşıldı. Ve böylece HCV keşfi hikayesi tamamlanmış oldu.

 

 

*Berk PD. Introduction.Hepatitis C:The virus that created hepatology. Semin Liver Dis 2000; 20: i-ii.

Evet. Bizim kuşağımız şanslı. Özellikle hepatoloji ağırlıklı çalışan gastroenterologlar ve viral hepatitle yakından ilgilenen infeksiyon hastalıkları uzmanları. Sebebi çok açık. Virusun keşfini takip eden yıllarda HCV infeksiyonu hakkındaki bilgi patlaması, tedavideki büyük gelişmeler ve bir kronik karaciğer hastalığında küratif tedavi imkanının doğması… Bunların hepsi son çeyrek yüzyılda gerçekleşti…

 

Tanımadan Tedaviye Başladık!

İlk olarak 1980’li yıllarda, henüz HCV adı yok iken (NANBH dönemi) interferon (IFN) alfa tedavisinin kronik “non-A, non-B” hepatitindeki kısmi başarısı, tedavi yolculuğundaki ilk adım oldu. Tıp tarihi ilginç ve şanslı rastlantılarla doludur. Eğer Hoofnagle ve ark.nın (6) IFN alfa ile tedavi ettikleri bu ilk hastalar, sonradan çalışılan serum örneklerinden anlaşıldığı üzere genotip 2 ve 3 ağırlıklı, genç ve çoğunlukla bayan ve hafif hastalıklı kişiler değilde, orta-ileri yaşlarda sık alkol alan ve kilolu, çoğu erkek, ilerlemiş hastalıklı  ve üstelik genotip 1 ve yüksek viral yüklü hastalar olsalardı, muhtemelen IFN alfa tedavisi bu hastalarda etksizdir denecek ve IFN’lerin hepatit C tedavisinde kullanılması en azından gecikecekti. Tedaviye iyi cevap ölçütlerine sahip bu hastalarda sağlanan kalıcı ALT normalleşmesi ve sonradan gösterilen %50 gibi yüksek orandaki HCV RNA kaybı başarılı IFN-alfa tedavisinin ilk örneklerindendir (6a).

1990’lı yıllar ribavirin’in yeniden doğuşuna tanıklık etti. Bu bir “basübadelmevt” örneği şahikası idi. İlk kez 1970’li yılların başında Witkowski ve Robins tarafından sentez edilen ve geniş antiviral aktiviteye sahip bir purin nükleozid analogu olarak tıp literatüründe yer alan ribavirin, uzun yıllar boyunca yeterli kullanım alanı bulamamış, bir kenarda unutulmuş ilaçlardan birisi olmuştur (7). Klinikte ilk olarak Reichard ve ark.  (8) geniş antiviral etkisinden yola çıkarak, kronik hepatit C hastalarında ribavirin tedavisi yaptılar ve belirgin ALT normalliği sağladılar. Henüz HCV RNA kantitatif tayini yapılamadığı için yazarlar ribavirini “kronik hepatit C tedavisinde etkili ilk oral ilaç” olarak tanımladılar. Eğer HCV RNA ölçülebilseydi, ribavirinin etkili olmadığı anlaşılacak ve belki de kombine tedaviye ulaşmak mümkün olmayacaktı. Tam zamanında, yani hem IFN alfa hem de ribavirinin ALT normalleşmesi ile etkili oldukları düşüncesinin hakim olduğu dönemde, şaşırtıcı olmayarak bir İtalyan ekibi, Brillanti ve ark. (9) ilk kez  kombine tedaviyi (İFN alfa ve ribavirin) uyguladı ve IFN monoterapisine cevapsız hastaların %40’inda kalıcı viral cevap oluştu. Bu çarpıcı sonuç dev randomize kontrollü çalışmaları başlatan en önemli adım oldu.

            Poynard ve ark.(10) ile McHutchinson ve ark.nın (11) yaptıkları Avrupa ve Amerika kaynaklı çok merkezli randomize kontrollü çalışmaların sonuçları; IFN-alfa ve ribavirin kombine tedavisini standart kronik C hepatiti tedavisi haline getirdi. Karar 48 hafta kombine tedavi idi. A.B.D.de  1998’de FDA onayı ile standart tedavi haline geldi. Bunu daha sonra pegile (peg) İFN alfa preparatlarının geliştirilmesi izledi ve peg İFN ve ribavirin kombine

tedavisi gündeme geldi. Önce Manns ve ark. (12) ile Fried ve ark.nın (13) büyük randomize kontrollü çalışmaları, daha sonra Hadziyannis ve ark.nın (14) doz ve tedavi süresi belirleme araştırması ile 2000’li yıllara damgasını vuran tedavi şemasına (pegIFN ve ribavirin combine tedavisi) ulaştık Tablo-1’de binlerce hasta içeren bu 5 büyük ana kaynak çalışmanın temel sonuçları (kalıcı viral cevap) verilmiştir. 

Ayrıca bu çalışmaların detaylı analizi, tedaviye kalıcı viral cevabın prediktörlerini ortaya çıkardı. Genotip 1, yüksek bazal viral yük (>800.000 UI/ml), siroz varlığı, erkek cinsiyet, ileri yaş, şişmanlık, bazal ALT düzeyinin düşük olması tedaviye cevabı olumsuz etkileyen başlıca faktörlerdir (15) . Tersine genotip 2/3 olmak, düşük viral yük, hafif hastalık, kadın cinsiyet, genç yaş ve normal kilo tedaviye cevabı olumlu yönde etkiler. Hastanın tedaviye uyumu son derece önemlidir. En önemlisi genotiptir. Genotip 1 hastalarda tedaviye uyum tam ve ilaç dozları optimal ise kalıcı viral cevap %70’lere kadar çıkmaktadır. Genotip 2 ve 3 hastalarda ise kalıcı viral cevap 24 haftalık tedavi ve standart peg IFN alfa dozu ve sabit 800mg/gün düşük doz ribavirin ile 48 hafta ile hemen hemen aynıdır ve kısa süreli tedavi yeterlidir. Farmakogenetik çalışmalar IL28B genotipinin PegIFN+RBV tedavisine cevabı önemli oranda etkilediğini göstermiştir. C/C alleli olumlu cevapla, T/T aleli ise olumsuz cevapla karakterlidir (16).

 

 

Tablo-1 Kronik C hepatiti tedavisinde yol gösterici büyük çalışmaların sonuçları

 

                                                                       Kalıcı Viral

Tedavi şekli                           Süre                Cevap (KVC)                       Yılı-Kaynak

 

IFN alfa-2b ve RBV              48 hafta          %43                             1998 (10)

IFN alfa-2b ve RBV              48 hafta          %38                             1998 (11)

 

Peg IFN alfa-2b 1.5ug/kg      48 hafta          %54                            2001 (12)

ve RBV 800mg/gün

 

Peg IFN alfa-2a 180ug ve

RBV 1000/1200mg                48 hafta          %56                            2002 (13)

 

Doz ve süre belirleme

Peg IFN alfa-2a ve

RBV 800mg/gün                    24 hafta                     

-Genotip         2/3                                          %84               

 

Peg IFN alfa-2a ve

RBV 1000/1200mg/gün         48 hafta         

-Genotip         1                                             %52                           2004 (14)

 

 

            Netice olarak 2000’li yıllar pegIFN+RBV kombine tedavisi ile geçti. Genotip 2 ve 3 hastalarda görece yüksek KVC oranları sağlandı. Ancak ülkemizde de baskın tip olan genotip 1 hastalarda tedaviye cevap oranları %40-%50 civarında kaldı. Bu yetersiz bir başarıdır. Mutlaka yeni ilaçlar gereklidir derken, 2010’lu ilk yıllar ardı ardına faz çalışmaları yapılan çok sayıda oral antiviral ilaçların geliştirilmesine ve bunların bir kısmının klinik pratikte yer almasına tanıklık etti. Önceleri PegIFN ve RBV ile kombine edilen direk etkili ilaçlar (telaprevir ve boseprevir gibi), daha sonra da IFN’suz (“IFN-free”) kombine oral AV ilaçlarla tedavi devreye girdi (Tablo-2). 2015 yılı itibarı ile özellikle genotip1 hepatit C için tedavi seçeneklerimiz son derece artmıştır (17).

           

           

 

            Direk Antiviral Etkili Oral İlaçlarla Hepatit C Tedavisi:

            Yıl 2011; hepatit C tedavisinde bir ilk yaşandı. Ribavirin’in bir oral antiviral olarak 1998 yılında HCV tedavisinde yer almasından tam 13 yıl sonra telaprevir ve boseprevir ilk gerçek oral antiviral etkili ilaçlar olarak onaylandı (18-20). Ardından IFN içermeyen, hatta ribavirinin dışlandığı oral antiviral ilaç kombinasyonları ile hepatit C tedavisinin kapısını açan bildiriler gelmeye başladı.  Hepatit C tedavisinde rüyasını gördüğümüz  bu durum sadece oral alınan direkt antiviral etkili ajanlarla (DAA) kombine tedavinin başlangıcıdır (21).

 

 

Tablo-2          Hepatit C Tedavisinde Kullanılan ve Türkiye’de Ruhsatlı Olan İlaçlar ve                  Yeni Kombinasyon Rejimleri* (16)

 

Genotip 1 HCV          1)Sofosbuvir+ PegIFN+RBV                                   12 hafta

                                   2)Sofosbuvir+RBV                                       24 hafta

                                   3)Sofosbuvir+Ledipasvir ± RBV                  8-24 hafta

                                   4)(Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir)        

                                      +Dasabuvir  ± RBV                                               12-24  hafta

                                    5)Simeprevir+PegIFN+RBV                        24-48 hafta

 

Genotip 2 HCV          1)PegIFN+RBV                                            12-24 hafta

                                   2)Sofosbuvir+RBV                                       12-16 hafta

                                  

Genotip 3 HCV          1)Sofosbuvir+PegIFN+RBV                                    12 hafta         

                                   2)Sofosbuvir+RBV                                       24 hafta

 

Genotip 4-6 HCV      1)Sofosbuvir+ PegIFN+RBV                                   12 hafta

                                   2)Sofosbuvir+RBV                                       24 hafta

           

Not: Sofosbuvir, “Sofosbuvir+Ledipasvir” ve “Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir ve Dasabuvir” tedavileri Türkiye’de ruhsatlandırılmış ancak SGK tarafından henüz geri ödeme kapsamına alınmamış ilaçlardır. Faldaprevir, Daclatasvir ve Asunaprevir henüz ülkemizde ruhsat almamış ilaçlardır. Bu sebeple kombinasyon rejimlerinde yer verilmemiştir.

           

            Yıl 2015; Hepatit C Tedavisi İçin Hangi İlaçlara Sahibiz, Yolda Neler Var?

            HCV’nin yaşam döngüsünün ayrıntılarının bilinmesi, replikasyonun her aşamasına müdahele edebilecek direk antiviral etkili ajanların (DAA) geliştirilmesine imkan sağlamıştır. Bugün için proteaz ve polimeraz inhibitörleri ve konağı hedef alan ajanlar olmak üzere belirli grup ilaçlarla çalışmalar devam etmektedir. 2014 Aralık ayında ABD’de, 2015 başında Avrupa Birliği ülkelerinde ve Mart 2015 itibarı ile ülkemizde ruhsatlandırılmış olan IFN’siz tam oral hepatit C tedavisinde kullanılan; Sofosbuvir 400mg + Ledipasvir 90mg kombinasyonu (Harvoni tb 1x1, Gilead) ve Ombitasvir, Peritaprevir ve Ritonavir (Viekirax tb 1x2, Abbvie) ile Dasabuvir (Exviera tb 2x1, Abbvie) kombinasyonu 12-24 haftalık tedavi ile genotip 1 (özellikle 1b) olan hastalarda >%90 kalıcı viral cevap – kür sağlamaktadır (Tablo-3). Bu ilaçlar görece pahalıdır ve iyi belirlenmiş indikasyonlarla ihtiyacı olan hastaların kullanımına sunulmalıdır. Bu konuda hepatit tedavisi ile ilgili dernekler ve vakıflar aracılığı ile Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) üzerinde gerekli baskı oluşturulmalıdır. Tek başına en etkili oral antiviral ajan olan Sofosbuvir (SOF) yaklaşık bir yıl önce Türkiye’de ruhsat almış olmasına rağmen SGK geri ödeme listesine giremediği için sadece parası olanların kullandığı bir ilaç durumundadır. SOF+PegIFN+RBV kombinasyonu ile 12 haftalık tedavi ile kompanse sirozlu genotip 1 hastalarda sağlanan KVC %80’in üzerindedir. SOF+RBV kombinasyonu pegIFN kullanamayan hastalarda etkili bir seçenektir. Tedavisi gittikçe daha ciddi bir sorun haline gelen özellikler sirotik genotip 3 hepatit C hastalarında SOF+PegIFN+RBV tedavisi >%90 KVC başarısı ile en etkili seçenektir. SOF ilaç etkileşimi açısından da son derece emniyetlidir ve kalsinörin inhibitörü (takrolimus ve siklosporin gibi) alan transplant hastalarında da nüks hepatit C tedavisinde son derece etkilidir. Aynı etkinlik Abbvie ilaçları ile kombine oral tedavi için de sözkonusudur (22-25). Hedef daha kısa süreli (8 veya 4 hafta gibi) ve %100 KVC sağlayan, pangenotipik etkili, diğer ilaçlarla etkileşimi minimal veya olmayan ve mali açıdan ulaşılabilir ilaçlara ulaşmaktır. Grazoprevir/MK8742, SOF/GS5816 ve BMS791325/DAC/Asunaprevir gibi kombinasyonlar bu amaca gidişte bir sonraki basamaklardır (16, 22).  Hepatit C tedavisindeki bu gelişmeler, yakın geleceğin bir kronik viral infeksiyonun ilk kez başarılı ilaç tedavileri  ile eredikasyonuna tanıklık etmesini sağlayacaktır. 

 

 


Tablo 3           HARVONI (Gilead)  ve VIEKIRA PAK (Abbvie) kombine oral

hepatit C tedavisi ilaçlarının indikasyonları ve KVC oranları (26, 27) 

 

HARVONI* (sofosbuvir 400mg/ledipasvir 90mg)

Genotip 1 hastalar                            Tedavi Süresi                     KVC                      Kaynak

Naif  ninsirotik-sirotik                    12 hafta                                               %99                      (28)     

Tedavi almış nonsirotik                  12 hafta                                               %95                      (29)

Tedavi almış sirotik                         24 hafta                                               %100                    (30)

 

 

VIEKIRA PAK** (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir ve Dasabuvir )  

Genotip 1 hastalar                            Süre                       Ek ilaç                  KVC      Kaynak

Genotip 1a  nonsirotik                     12 hafta                Ribavirin             %96       (31, 32)

Genotip 1a  sirotik                            24 hafta                               Ribavirin             %95      

 

Genotip 1b nonsirotik                      12 hafta                -                                              %100   (33)

Genotip 1b sirotik                             12 hafta                Ribavirin                             %99

 

*Türkiye’deki hastalarda >%90 genotip 1b HCV vardır.

**Türkiye’det VIEKIRAX tb (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir) ve EXVIERA tb (Dasabuvir)

 

                                  

            Gerçek başarı etkili bir aşının geliştirilebilmesidir;

Hepatit C konusundan görece başarısız kalınan bir konu etkili bir aşının geliştirilememiş olmasıdır. Her ne kadar şempanze ve insan çalışmalarında bazı aşamalar kaydedilmiş ise de gelinen durum ümit verici değildir. Bir taraftan yeni HCV infeksiyonunun kan ve kan ürünlerinin etkili taraması sonucu çok azalması, diğer taraftan akut ve kronik HCV için çok etkili, küratif tedavi imkanlarının artması, hala aşı geliştirme çalışmalarına ihtiyaç varmıdır sorusunu haklı kılabilir (22). Ancak yeterince koruyucu etkinliğe sahip bir HCV aşısı özellikle damariçi uyuşturucu madde kullanan genç yaştaki topluluklar için son derece yararlı olacaktır. Aksi takdirde toplumun küçük bir kesiminde de olsa devam eden ve tedaviye ulaşma imkanından yoksun kişileri etkileyen ve  halk sağlığı için tehdit olma özelliğini sürdüren bir HCV infeksiyonu sorunu devam edecektir. HCV prevalansının çok yüksek olduğu ülkelerde tek etkili yöntem yaygın aşılama ile bulaşın önlenmesidir. Üstelik HCV tedavisi giderek artan maliyeti açısından, HCV ile infekte toplulukların önemli bir kısmının ulaşamayacağı bir durumdadır.

 

Kaynaklar                   

1)       Feinstone SM, Kapikian AZ; Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis no due to viral hepatitis Type A or type B.  N Eng J Med 1975; 292: 767-70.

 

2)       Choo QL, Kuo G, Weinwe AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244: 359-62.

 

3)       Houghton M. The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus. J Hepatol 2009; 51: 939-48.

 

4)       Farci P. Milestones in liver disease. A Commentary. J Hepatol 2002; 36: 582-85.

 

5)       Wang KS, Choo QL, Weiner AJ, et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta viral genome. Nature 1986; 323: 508-14.

 

6)       Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al.Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N Eng J Med 1986; 315: 1575-78.

 

6a) Lau DT-Y, Kleiner DE, Ghany MG, Park Y, Schmid P and Hoofnagle JH. 10-year follow-up after

       interferon-alfa therapy for chronic hepatitis C. Hepatology 1998; 28: 1121-1127.

 

7)       Lau JYN, Tam RC, Liang TJ, Hong Z. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection. Hepatology  2002; 35: 1002-1009.

 

8)       Reichard O, Andersson J, Schvarz R, Weiland O. Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991; 337: 1058-61.

 

9)       Brillanti S, Garson J, Foli M, et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994; 107: 812-17.  

 

10)   Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, et al. Randomised tiral of interferon alfa 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426-32.

 

11)   McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Eng J Med 1998; 339: 1485-92.

 

12)   Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment  of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-65.

 

13)   Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a  plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Eng J Med 2002; 347: 975-82.

 

14)   Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan T, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, et al. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140:

 

15)   American Gastroenterological Association Technical Review on the Management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130: 231-6.

 

16)   Ge D, Fellay J, Thompson Aj, et al. Genetic variation in IL28B  predicts  hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399-401.

 

17)   Pawlotsky J-M. New hepatitis C therapies: The toolbox, strategies and challenges. Hepatology  2014; 146: 1176-1192.

 

18)   Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection (SPRINT-2 trial). N Eng J Med 2011; 364; 1195-206.

 

19)   Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection (ADVANCE atudy) . N Eng J Med 2011; 364: 2405-16. 

 

20)   Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seef LB. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the AASLD. Hepatology 2011; 54: 1433-44

 

21)   Dietrich D. The end of the beginning of hepatitis C treatment. Hepatology 2012; 55: 664-65.

 

22)   Petta S, Craxi A. Current and future HCV therapy: do we stil need other anti-HCV drugs? Liver Int 2015; 35(suppl 1): 4-10.

 

23)   Koff R. The efficacy and safety of sofosbuvir, a novel oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther 2014: 39: 478-87.

 

24)   Aghemo A, Donato AF.  Sofosbuvir treatment in the pre and post liver transplantation phase: The sooner, the beter. Gastroenterology 2015; 148: 13-15.

 

25)   Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Eng J Med 2014; 371: 2375-82. 

 

26)   HARVONI prescription information. Gilead. 2014

 

27)   VIEKIRA Pak prescription information. Abbvie 2014.

 

28)   Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection (ION 1 trial). N Eng J Med 2014; 370: 1889-98

 

29)   Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection (ION 2 trial). N Eng J Med 2014; 370: 1483-93.

 

30)   Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 and 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. (ION 3 trial). N Eng J Med 2014; 370: 1879-88

 

31)   Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin (SAPPHIRE – I). N Eng J Med 2014; 370: 1594-603.

 

32)   Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al.  Retreatment  of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin (SAPPHIRE – II). N Eng J Med 2014; 370: 1604-14.

 

33)   Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Eng  J Med 2014: 370: 1973-82.

 

34)   Callendret B, Walker CM. Will there be a vaccine to protect against the hepatitis C virus? Gastroenterology 2012; 142: 1384-87.